Авастин

Состав

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;

1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;

Вспомогательные вещества:

α, α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20; вода для инъекций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакодинамика

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, получают с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором образования и развития сосудов, и таким образом подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток.

Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует непораженных опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные по бевацизумаба полученные в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (V _c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учетом веса у мужчин V_c на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного введения ¹²⁵ I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизма и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и печенью. Связывания IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л / сут у женщин и 0,220 л / сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокое опухолевое нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с обычным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.

Лечение метастатического колоректального рака:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы:

• первая линия лечения в комбинации с паклитакселом;
• первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получали схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать лечения Авастин в комбинации с капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклитинного рака легких:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями (EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом.

Лечение распространенного и / или метастатического почечно-клеточного рака:

• первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечение распространенного (стадии ИИИ В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:

• в сочетании с карбоплатином и гемцитабином у взрослых пациентов, не получавших предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов или средствами, действие которых направлено на рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:

• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальной доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предыдущих режимов химиотерапии и не получавших предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ):

• в качестве монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Повышенная чувствительность к бевацизумаба или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантных человеческих или гуманизированных антител. Беременность.

Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба через побочные реакции. При необходимости лечения Авастин нужно полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатическим колоректальным раком

5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклитинного немелкоклеточного рака легких в сочетании с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая пользу у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз 7,5 мг / кг и 15 мг / кг.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями в сочетании с эрлотинибом

Исследования по мутации EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратами Авастин и эрлотиниб. Важно применять валидированный и надежный метод во избежание ложно отрицательных и ложно положительных результатов.

Рекомендуемая доза Авастин при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг / кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратами Авастин и эрлотиниб к прогрессированию заболевания.

По информации по дозировке и способу применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и / или метастатический почечно-клеточный рак

10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированным липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Авастин в таких случаях составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5, каждые 3 недели), рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин применяют в сочетании с одним из таких режимов химиотерапии паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Авастин составляет 15 мг / кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендуемая доза Авастин составляет 10 мг / кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин к прогрессированию заболевания. Применение дозы 15 мг / кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг / кг массы тела каждые 2 недели в нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Общий профиль безопасности препарата Авастин базируется на данных применения в более 5400 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших лечение преимущественно препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения / кровохарканье, что чаще встречается у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Группы по частоте для каждой нежелательной реакции определяли по самой частоте возникновения, которая наблюдалась при применении по любому из показаний. В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Некоторые из побочных эффектов являются, обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако, Авастин может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальной доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатии при применении с паклитакселом или оксалиплатином и нарушения со стороны ногтей или алопеции при применении с паклитакселом и паронихий при применении с эрлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциит.

Со стороны крови и лимфатической систем и: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия;: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии, гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны сердца: распространенные: застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия.

Сосудистые нарушения: очень часто: гипертензия; распространены: тромбоэмболия (артериальная), кровотечение, тромбоэмболия (венозная), тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: легочное кровотечение / кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ, желудочно-кишечные расстройства, стоматит; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: осложнения заживления раны, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто: свищ, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто: боль в области таза частота неизвестна: недостаточность яичников.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плода.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто: астения, слабость, распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

Отдельные серьезные побочные реакции

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта

Лечение препаратом Авастин ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких, в до 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, в до 2% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и до 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая Гастроинтестинальная свищ и абсцесс). Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы в 3,2% пациентов, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальный исход наблюдали примерно в трети случаев серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, составляет 0,2% -1% всех пациентов, получавших Авастин.

В клинических исследованиях применения препарата Авастин случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников, но также наблюдались с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинальная-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей составила 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть во всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6% ). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1% по сравнению с 0,8% соответственно. Пациенты, у которых развились Гастроинтестинальная-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом

Лечение препаратом Авастин было связано с серьезными случаями образования свищей, включая случаи с летальным исходом.

Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от ≥ 0,1% до <1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела, если не принимать во внимание желудочно-кишечный тракт (например, бронхоплевральных свищи и свищи желчевыводящих путей) при различных показаниях к применению. О случаях свищи также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищи сообщали в разное время в течение лечения: чем через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения Авастин, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Застойная сердечная недостаточность

До сих пор в клинических исследованиях применения препарата Авастин застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ИИИ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась в 3,5% пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0, 9% в контрольных группах. У пациентов исследования AVF3694g, которые получали антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах, соответственно, была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в исследованиях метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и / или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг / м ² . В этом клиническом исследовании ИИИ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /

винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина, превышающей 300 мг / м ² при применении в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций по анафилактическом типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях применения препарата Авастин является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы в до 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников / фертильность

В исследовании ИИИ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки, частота возникновения новых случаев угасание функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ / мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась в 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасание функции яичников сообщалось в 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась в 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением Авастин.

В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей 3-го и 4-й степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдалось с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин, по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МОС).

Клинические исследования продемонстрировали связано с применением препарата Авастин преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что наблюдали, а не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших лечения Авастин. В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3-й степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте <65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаление слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой минимум на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией по пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин, была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.

Дети

Безопасность препарата Авастин для детей и подростков не установлена. Авастин не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии: редко - некротизирующий фасциит, конечно вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образование свища.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или АГ, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота / рвота.

Неврологические расстройства: очень редко: гипертензивная энцефалопатия; редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Сосудистые расстройства: почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниб.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: дисфония; частота возникновения неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Расстройства пищеварительной системы: частота возникновения неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Желудочно-кишечные расстройства: частота возникновения неизвестна: язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин, большинство из которых возникали у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и / или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство. Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований по применению препарата Авастин у беременных женщин. Исследования на животных репродуктивной токсичности, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин вызывает серьезные пороки развития при применении во время беременности. В послерегистрационный период применения препарата наблюдали случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием. Авастин противопоказан при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, бевацизумаб проникает (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекращение кормления грудью в течение терапии препаратом Авастин и не кормить ребенка грудью как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Авастин.

Фертильность

Исследование токсичности при применении повторных доз на животных показали, что бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ИИИ фазы адъювантной лечения пациентов с раком ободочной кишки, в пиддослидженни с участием женщин пременопаузного периода наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасание функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.

Дети

Безопасность препарата Авастин у детей и подростков не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Авастин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем. Такие симптомы как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин. Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не рекомендуется управлять автомобилем и работать с другими механизмами пока симптомы не пройдут.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияние на фармакокинетику бевацизумаба, а не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Авастин в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получали Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин, 5-фторурацил / лейковорин; карбоплатин / паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не наблюдалось клинически значимое взаимовлияние бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420), или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины ) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).

Микроангиопатической гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратными после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат.

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб

Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что применение моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба, соответственно, в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией, ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общего выживания, а также с увеличением токсичности по сравнению с бевацизумабом плюс химиотерапия отдельно.

Хранить при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности - 2 года.