Упаковка / 30 шт.
123.90 грн.пластина / 10 шт.
41.30 грн.Торговое название | Берлиприл |
Действующие вещества | Гидрохлортиазид, Эналаприл |
Количество действующего вещества: | 10 мг + 25 мг |
Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
Количество в упаковке: | 30 таблеток (3 блистера по 10 шт.) |
Первичная упаковка: | блистер |
Способ применения: | Оральные |
Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
Температура хранения: | от 5°C до 30°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Импортный |
Происхождение: | Химический |
Рыночный статус: | Брендированный дженерик |
Производитель: | БЕРЛИН-ХЕМИ АГ |
Страна производства: | Германия |
Заявитель: | Berlin-Chemie Menarini |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС C Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы C09 Средства для понижения артериального давления (Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему) C09B Комбинированные препараты ингибиторов апф C09BA Ингибиторы апф и диуретики C09BA02 Эналаприл и диуретики |
Берлиприл плюс 10/25 — это комбинированный препарат, в состав которого входят ингибитор апф — эналаприл и антигипертензивное диуретическое средство — гидрохлоротиазид.
Фармакодинамика. Эналаприл. Эналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного двух аминокислот — L-аланина и L-пролина. АПФ представляет собой пептидилдипептидазу и катализирует преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, который оказывает вазопрессорное действие. После всасывания эналаприл гидролизируется с образованием эналаприлата, который, в свою очередь, подавляет АПФ. Это приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови и дальнейшему повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона. Структура АПФ не отличается от кининазы II, таким образом, эналаприл может блокировать распад брадикинина — мощного вазодилататора. Однако клиническая значимость этого эффекта еще не выяснена. Антигипертензивное действие эналаприла, в первую очередь, связано с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), но препарат снижает АД и у больных с низкорениновой формой АГ. Применение эналаприла у больных с АГ сопровождается снижением АД в горизонтальном и вертикальном положении тела без существенного повышения ЧСС. В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотензией. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД отмечают только через несколько недель лечения. Внезапное прекращение терапии эналаприлом не сопровождается резким повышением АД. Достаточное угнетение активности АПФ обычно отмечают через 2–4 ч при применении эналаприла 1 раз в сутки перорально. Антигипертензивное действие проявляется уже в течение часа после приема, но максимально АД снижается через 4–6 ч. Продолжительность действия препарата зависит от его дозы. Однако при применении в рекомендуемых дозах гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 ч. При оценке гемодинамики у больных с эссенциальной АГ снижение АД сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальным изменением ЧСС. После применения эналаприла отмечено усиление почечного кровотока, тогда как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Задержки натрия и воды при применении эналаприла не отмечено. Однако у больных с изначально низкой скоростью клубочковой фильтрации этот показатель может повышаться на фоне лечения. В кратковременных клинических исследованиях, проведенных с участием пациентов с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него, отмечали уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидовой группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидовой группы.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Исследование ONTARGET проводили среди пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшимися признаками поражения органа-мишени. Исследование VA NEPHRON-D проводили у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях не выявили значительного положительного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальность, ассоциированную с ними, в то время как по сравнению с монотерапией отмечен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) проводили для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или у имевших оба заболевания. Данное исследование прервано ранее в связи с повышенным риском побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта чаще регистрировали в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, а сообщения о серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) появлялись чаще в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидового ряда, оказывающее мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает выведение натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению АД. Мочегонный эффект препарата обычно проявляется через 2 ч после перорального применения, достигает максимального значения через 4 ч и длится на протяжении 6–12 ч. При достижении определенной дозы увеличение выраженности терапевтического эффекта диуретических средств тиазидового ряда прекращается, тогда как тяжесть нежелательных реакций увеличивается. При отсутствии эффекта повышение дозы препарата выше рекомендуемой не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными нежелательными реакциями.
Эналаприл/гидрохлоротиазид. Проведенные клинические исследования доказали, что одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем монотерапия компонентами препарата. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, обусловленной гидрохлоротиазидом.
Фармакокинетика. Эналаприл. Абсорбция. После перорального применения эналаприл быстро всасывается, его Cmax в сыворотке крови достигается в течение часа. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после перорального применения в форме таблетки составляет около 60%. Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. После всасывания эналаприл быстро и в значительных количествах гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Максимальный уровень эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 ч после перорального применения эналаприла в форме таблетки. Эффективный Т½ для эналаприлата после многоразового применения эналаприла составляет 11 ч. При нормальной функции почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 сут после начала его применения.
Распределение. В диапазоне терапевтических концентраций степень связывания эналаприлата с белками плазмы крови человека не превышает 60%.
Биотрансформация. Эналаприл не подвергается существенным метаболическим преобразованиям, за исключением конверсии в эналаприлат.
Экскреция. Эналаприлат выделяется главным образом почками. В моче определяются эналаприлат, доля которого составляет 40% примененной дозы, и неизмененный эналаприл (около 20%).
Нарушение функции почек. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается при почечной недостаточности. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в состоянии равновесия при дозе 5 мг 1 раз в сутки приблизительно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличивается приблизительно в 8 раз. У таких больных при многоразовом применении эналаприла малеата удлиняется эффективный Т½ эналаприлата и увеличивается время достижения равновесия.
Лактация. В течение 4–6 ч после перорального применения в дозе 20 мг пятью женщинами в послеродовой период Cmax эналаприла малеата в молоке матери в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон пиков 0,54–5,9 мкг/л). Средняя Cmax эналаприлата — 1,7 мкг/л (1,2–2,3 мкг/л); Cmax фиксировали в разное время в течение 24 ч. Согласно данным по Cmax в грудном молоке, считается, что младенец, который употребляет только молоко матери, получает ≤0,16% вещества от принятой матерью дозы и подобранной в расчете на 1 кг массы тела. У женщины, которая применяла по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 мес, Cmax, составляющая 2 мкг/л, отмечалась примерно через 4 ч после приема препарата, а Cmax эналаприла, достигающая 0,75 мкг/л, — примерно через 9 ч после приема. Общее суточное содержание эналаприла в молоке матери составляло 0,63 мкг/л, а общее суточный содержание эналаприла — 1,44 мкг/л. Через 4 ч после приема разовой дозы 5 мг эналаприла одной пациенткой и разовой дозы 10 мг эналаприла двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела выявления (0,2 мкг/л); содержание эналаприла не установлено.
Гидрохлоротиазид. После перорального применения гидрохлоротиазид довольно быстро всасывается в объеме 80% принятой дозы. Прием пищи не влияет на его всасывание. Cmax в плазме крови достигается через 2–5 ч. Около 50–60% гидрохлоротиазида связывается с альбумином, но большая его часть накапливается в эритроцитах. Средний Т½ составляет 5–15 ч. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически в неизмененном виде (95%).
Доклинические данные по безопасности. Стандартные доклинические исследования фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не выявили специфического риска для человека. Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не имеет тератогенного эффекта. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и в период беременности, а также лактации, установлена повышенная летальность потомства. Доказано, что препарат проходит через плаценту и выводится с молоком. Также доказано фетотоксическое действие (вредное воздействие на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во II и III триместр беременности.
Эссенциальная аг.
Берлиприл плюс 10/25 показан тогда, когда снижение АД недостаточное при применении монотерапии эналаприла малеатом.
Это лекарственное средство можно применять для замены комбинированной терапии эналаприла малеатом 10 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг при стабильном состоянии больного при этих дозах.
Данное лекарственное средство не показано для начального лечения эссенциальной аг. на первых этапах необходимо подбирать оптимальные дозы его отдельных компонентов. при необходимости больному назначают комбинированный препарат с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.
Стандартная суточная доза препарата — 1 таблетка в сутки. Таблетку принимают независимо от еды утром и запивают достаточным количеством жидкости, например стаканом воды.
При переведении больных с монотерапии эналаприлом на препарат Берлиприл плюс 10/25, особенно пациентов с водно-электролитными нарушениями (например после рвоты, диареи, лечения диуретическими средствами), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой АГ, в том числе почечного происхождения, возможно значительное снижение АД, поэтому такие больные должны находиться под наблюдением на протяжении 8 ч после применения первой дозы.
Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Берлиприл плюс 10/25 противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью. Его назначение возможно пациентам, у которых клиренс креатинина 30, но 80 мл/мин, и только после подбора действующих веществ отдельно. У таких больных начальная рекомендуемая доза эналаприла малеата при монотерапии составляет 5–10 мг.
Больные пожилого возраста. Данные о взаимосвязи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата необходимо учитывать функцию почек.
Повышенная чувствительность к эналаприлу или другим ингибиторам апф, тиазидным диуретикам, средствам группы сульфаниламидов/препаратам сульфонилмочевины или другим компонентам препарата; ангионевротический отек в результате терапии ингибиторами апф в анамнезе, а также наследственный ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и проведение гемодиализа, анурия; стеноз почечных артерий; тяжелые нарушения функции печени; одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2); беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. применение в период беременности и кормления грудью); период кормления грудью.
Во время клинических исследований или после выхода препарата на рынок сообщали о следующих побочных реакциях препарата берлиприл плюс 10/25, отдельно для эналаприла или гидрохлоротиазида.
Для оценки частоты возникновения побочных действий используется такая классификация: очень часто: 1/10; часто: 1/100, 1/10; иногда: 1/1000, 1/100; редко: 1/10 000, 1/1000; очень редко: 1/10 000; частота неизвестна (по имеющимся данным частоту установить невозможно).
Инфекции и инвазии: редко — сиалоаденит.
Со стороны крови и лимфатической системы: иногда — анемия, в том числе апластическая и гемолитическая; редко — нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Со стороны пищеварительной системы и обмена веществ: часто — гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; иногда — гипогликемия, гипомагниемия, подагра; редко — гипергликемия, глюкозурия; очень редко — метаболический алкалоз, гиперкальциемия.
Со стороны нервной системы и психические нарушения: часто — головная боль, депрессия, потеря сознания, изменения вкусового восприятия; иногда — спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, головокружение, снижение либидо; редко — необычные сновидения, нарушения сна, парезы (вследствие гипокалиемии).
Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения; иногда — ксантопсия; частота неизвестна — острый приступ закрытоугольной глаукомы.
Со стороны органа слуха и лабиринта: иногда — шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — головокружение; часто — артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия; иногда — приливы, пальпитация, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии у пациентов группы риска; редко — синдром Рейно, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка; иногда — ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/БА; редко — легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром (в том числе пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе; иногда — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспептические нарушения, запор, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм; редко — стоматит/афтозный стоматит, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — печеночная недостаточность, некроз печени (иногда с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности у больных с диагностированным холелитиазом).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания (экзантема), гиперчувствительность/ангионевротический отек (были сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани); иногда — усиленное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная форма системной красной волчанки и волчаноподобные реакции, пузырчатка, эритродермия, анафилактические реакции.
Описан симптомокомлекс, который включает следующие явления: повышение температуры тела, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный титр антиядерных антител, повышение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможны высыпания, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — судороги мышц; иногда — артралгии.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда — нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия, интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда — импотенция; редко — гинекомастия.
Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — астения; часто — повышенная утомляемость, боль в грудной клетке; иногда — общее недомогание, повышение температуры тела.
Дополнительные методы исследования: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; иногда — повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия; редко — повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Эналаприл
Стеноз устья аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ с осторожностью следует применять у больных с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, который служит причиной существенного влияния на гемодинамику.
Нарушение функции почек. Сообщалось о развитии почечной недостаточности на фоне лечения эналаприлом, главным образом у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном диагностировании и адекватном лечении эта почечная недостаточность носит обратимый характер.
Вазоренальная АГ. При применении ингибиторов АПФ у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким больным препарат применяют под постоянным медицинским наблюдением в низкой дозе, которую постепенно осторожно повышают под контролем функции почек.
Трансплантация почки. Клинический опыт применения препарата Берлиприл плюс 10/25 у больных, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется для данной категории пациентов.
Гемодиализ. Пациентам с почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, применение эналаприла не показано. Были сообщения о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой пропускной способности (например AN 69) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализные мембраны другого типа или применять препарат другого антигипертензивного класса.
Печеночная недостаточность. В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и заканчивался молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Больным, у которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, надо прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз. Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других провоцирующих факторов нейтропения возникает довольно редко. Эналаприл с осторожностью применяют у больных с поражением сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с предшествующим повреждением почек. У некоторых больных развивались тяжелые инфекционные процессы, резистентные к антибиотикотерапии. Во время применения эналаприла у таких пациентов необходимо периодически контролировать лейкоцитарную формулу, при этом всем пациентам рекомендуют сообщать врачу о любых признаках инфекционного процесса.
Гиперкалиемия. У некоторых больных, применяющих ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, отмечали повышение уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст пациента (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные заболевания и состояния, в том числе такие, как обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретических средств (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, а также других средств, приводящих к повышению уровня калия в крови (например гепарин). При применении препаратов калия, калийсберегающих диуретических средств, калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, у больных с нарушением функции почек возможно значительное повышение уровня калия в крови. Гиперкалиемия способна вызывать развитие тяжелых аритмий, в том числе с летальным исходом. Если применение вышеупомянутых средств с эналаприлом целесообразно, лечение надо проводить с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в крови.
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижение функции почек (в том числе ОПН). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой РААС абсолютно целесообразна, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов в крови и уровнем АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Больные с сахарным диабетом. Пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ следует предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови во избежание развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного применения.
Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, были сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отек может развиваться в любое время на фоне лечения. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата Берлиприл плюс 10/25, больной должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если ангионевротический отек поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо продолжительное наблюдение за состоянием пациентов, поскольку применения антигистаминных препаратов и кортикостероидных средств может быть недостаточно. Редко сообщалось о летальном исходе по причине ангионевротического отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани повышен риск обструкции дыхательных путей, особенно у больных, недавно перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо немедленно принять меры, в том числе могут понадобиться п/к инъекция р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.
У представителей негроидной расы чаще наблюдались случаи ангионевротического отека по отношению к пациентам европеоидной расы, принимавших ингибиторы АПФ. В целом считается, что у представителей негроидной расы существует более высокий риск развития ангионевротического отека.
Пациенты с ангионевротическим отеком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ попадают в другую группу повышенного риска относительно данного осложнения.
Анафилактические реакции при десенсибилизации ядом насекомых. Редко у больных, применявших ингибиторы АПФ, выявляли анафилактические реакции, угрожающие жизни, при проведении десенсибилизации ядом насекомых. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.
Анафилактические реакции при аферезе ЛПНП. Редко у больных, применявших ингибиторы АПФ, выявляли анафилактические реакции, угрожающие жизни, при проведении афереза ЛПНП с декстрина сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Кашель. Сообщали о появлении устойчивого непродуктивного кашля при применении ингибитора АПФ, который прекращался после его отмены, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики причины кашля.
Хирургические вмешательства/анестезия. При выполнении хирургических вмешательств или применении наркоза с препаратами, снижающими АД, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счет компенсаторного высвобождения ренина. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, ее устраняют с помощью инфузионной терапии.
Беременность. Берлиприл плюс 10/25 не следует применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения лекарственным средством Берлиприл плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Этнические отличия. Как и в случае других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у других пациентов, возможно, из-за большей распространенности низкого уровня ренина у лиц данной расы.
Гидрохлоротиазид
Нарушение функции почек. Применение диуретических средств группы тиазидов не всегда целесообразно при лечении больных с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина ≤30 мл/мин (например у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени).
Печеночная недостаточность. Препараты группы тиазидов следует с осторожностью применять у больных с нарушением функции печени или ее прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержания жидкости и водно-солевого баланса в организме могут быть причиной печеночной комы.
Метаболические и эндокринные эффекты. Препараты группы тиазидов могут нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом допускается коррекция дозы сахароснижающих средств, включая инсулин. Применение диуретиков группы тиазидов может привести к повышению уровня ХС и ТГ в сыворотке крови, а у некоторых пациентов может развиться гиперурикемия или подагра. Данный эффект гиперурикемии, вероятно, зависит от дозы. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови и таким образом усиливать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. Как и в случае применения любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.
Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Симптомами — предвестниками появления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, головокружение, беспокойство, боль или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота. Хотя при применении гидрохлоротиазида может возникать гипокалиемия, одновременный прием эналаприла уменьшает этот эффект. Риск гипокалиемии более достоверный у больных циррозом печени, со значительно повышенным диурезом, с недостаточным поступлением в организм электролитов, у пациентов, одновременно применяющих кортикостероидные средства или АКТГ. У больных с отеками в знойную погоду может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренно выраженный и не требует терапевтического вмешательства. Препараты группы тиазидов могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать обратимое и легкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, влияющих на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может возникать выраженная гиперкальциемия. Применение препаратов группы тиазидов надо прекратить до проведения исследований функции паращитовидных желез. Препараты группы тиазидов могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом препарате, может обусловить ложноположительный результат антидопингового теста.
Гиперчувствительность. У больных с БА в анамнезе или без нее могут возникать реакции гиперчувствительности. Также были сообщения о повышенном риске увеличения выраженности или активизации течения системной красной волчанки.
Острый приступ закрытоугольной глаукомы. Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, приводящей к острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до 1 нед после начала лечения. Приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения, если его не лечить вовремя.
Первоочередные меры: как можно быстрее отменить гидрохлоротиазид. В случае, если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска в плане развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.
Комбинированный препарат эналаприла и гидрохлоротиазида
Артериальная гипотензия и нарушение баланса электролитов/жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко возникает у больных с неосложненной АГ. При применении эналаприла риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, соблюдении диеты с ограничением употребления соли, диализе, диарее или рвоте. У таких пациентов следует проводить регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов. Особое внимание следует уделять пациентам с ИБС или поражением сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или развитию острого нарушения мозгового кровообращения. Симптоматическая артериальная гипотензия выявлена у больных с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. При развитии артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости провести инфузию физиологического р-ра. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продлено после нормализации АД на фоне инфузионной терапии.
Нарушение функции почек. Данную комбинацию не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (клиренс креатинина 30 и 80 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с таким составом. У некоторых пациентов без явной патологии почек отмечено повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретиков. В таком случае лечение препаратом следует прекратить. Следует учесть возможность наличия стеноза почечной артерии.
Одновременное применение препарата Берлиприл плюс 10/25 и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2).
Гиперкалиемия. При применении комбинации эналаприла с диуретиками в низких дозах невозможно исключить возможность гиперкалиемии.
Литий. Одновременное применение эналаприла и препаратов лития не рекомендуется.
Лактоза. Берлиприл плюс 10/25 содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными заболеваниями (непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы).
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не применяют у беременных или женщин, планирующих беременность. Если в период лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.
Ингибиторы АПФ. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного влияния ингибиторов АПФ у беременных в І триместр беременности были неубедительными, однако такой риск не может быть исключен. Кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой, планирующим беременность пациенткам рекомендовано заменить терапию ингибиторами АПФ на альтернативные антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.
Терапия ингибиторами АПФ в период II и III триместра беременности ассоциирована с фетотоксичностью (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Может возникнуть олигогидрамнион (вероятно, как проявление сниженной функции почек плода), что может привести к контрактуре конечностей, краниоцефальным деформациям или гипоплазии легких. В случае появления эффектов фетотоксичности в период терапии ингибиторами АПФ во II и III триместр беременности пациенткам показано УЗИ для проверки функции почек и состояния костей черепа. Младенцев, матери которых применяли ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать относительно возможной артериальной гипотензии.
Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм его действия, во II и III триместр он может нарушать фетоплацентарный кровоток и оказать негативное влияние на плод, а как следствие, и на младенца, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению. Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения гестационного отека, АГ беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не оказать положительного влияния относительно лечения при заболевании. Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения первичной АГ у беременных, кроме редких случаев, когда нельзя применять другие препараты.
Кормление грудью. Препарат противопоказан в период кормления грудью. У человека эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Применение тиазидных диуретиков в период кормления грудью у кормящих матерей сопровождалось уменьшением или прекращением выработки молока. Ввиду возможных серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста на оба активных компонента этого препарата его применение прекращают в период кормления грудью. В противном случае женщинам рекомендуют отказаться от кормления грудью.
Эналаприл. Данные по фармакокинетике подтверждают проникновение эналаприла в очень низких концентрациях в грудное молоко. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за риска возникновения побочных реакций у младенцев (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения препарата не рекомендуется проводить лечение эналаприлом пациенток (в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни), если ребенок находится на грудном вскармливании. При грудном вскармливании в более старшем возрасте применение эналаприла матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.
Гидрохлоротиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиды значительно увеличивают диурез и тем самым подавляют лактацию.
Фертильность. Исследований о влиянии препарата Берлиприл плюс 10/25 на фертильность не проводили.
Эналаприл. Результаты исследований по токсичности относительно репродуктивной функции, которые проводили на крысах, дают возможность предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.
Гидрохлоротиазид. В исследованиях токсичности гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию, проводившихся на мышах и крысах, случаев негативного воздействия на фертильность животных обоего пола не зафиксировано.
Дети. Применять препарат не рекомендуется из-за отсутствия информации относительно его эффективности и безопасности при применении у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. У некоторых больных во время применения этого препарата возможно изменение скорости реакции, что препятствует управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами или в условиях неустойчивого равновесия. Это наиболее достоверно в начале лечения, при повышении дозы или переходе на другой препарат, а также при употреблении алкоголя во время лечения. Следует помнить, что применение препарата Берлиприл плюс 10/25 может сопровождаться головокружением и слабостью.
Эналаприл
Калийсберегающие диуретические средства или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретическим средством. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если вследствие гипокалиемии показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в крови.
Диуретические средства (группы тиазидов и петлевые диуретические средства). Предыдущее лечение диуретическими средствами в высоких дозах может привести к обезвоживанию и возникновению опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом. Выраженность гипотензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретических средств, увеличения количества потребляемой соли и жидкости, применения эналаприла в низких начальных дозах.
Трициклические антидепрессантные / нейролептические / анестетические / наркотические средства. Возможно значительное снижение АД при одновременном применении указанных выше средств с ингибиторами АПФ.
Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), были сообщения о возникновении редких нитроидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.
Симпатомиметические средства. Возможно уменьшение действия ингибиторов АПФ.
Этанол. Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Антидиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это наиболее достоверно в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек.
Ацетилсалициловая кислота/тромболитические средства/средства группы блокаторов β-адренорецепторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и блокаторами β-адренорецепторов опасности не представляет.
Гидрохлоротиазид
Недеполяризующие миорелаксанты. Возможно повышение реакции на тубокурарин.
Антидиабетические средства (пероральные средства, инсулин). Может возникнуть необходимость коррекции дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.
Колестирамин и колестипол. В присутствии данных ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. После однократного применения колестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлоротиазида с одновременным уменьшением его всасывания в ЖКТ до 85 и 43% соответственно.
Средства, приводящие к удлинению интервала Q–T (хинидин, прокаинамид, амиодарон, солатол). Повышает риск развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (тахикардия типа пируэт — torsades de pointes).
Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызвать его гиперреакцию на эти токсические эффекты (например повышение желудочковой возбудимости).
Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В (при парентеральном применении). При сочетанном применении этих средств с гидрохлоротиазидом возможно возникновение электролитных нарушений, в частности гипокалиемия.
Калийуретические диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами. Гидрохлоротиазид может усиливать потерю калия и/или магния.
Вазопрессорные амины (например норадреналин). Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.
Соли кальция. При одновременном применении с препаратами тиазидовой группы возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения.
Иммунодепрессивные средства/кортикостероидные средства системного действия/прокаинамид. Возможно уменьшение количества лейкоцитов, лейкопения.
Цитостатические средства (например циклофосфамид, флуороурацил, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатиков через почки и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.
Средства для лечения подагры (например аллопуринол, бензбромарон). Может быть необходимо повышение дозы этих средств, поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови.
Клинические лабораторные исследования. Гидрохлоротиазид может влиять на результаты пробы с бентиромидом. Диуретические средства тиазидовой группы могут снижать концентрацию связанного с белками йода в сыворотке крови при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.
Комбинированный препарат эналаприла/гидрохлоротиазида
Другие антигипертензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлоротиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или сосудорасширяющими средствами возможно дальнейшее значительное снижение АД.
Литий. Сообщалось об обратимом повышении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретические средства тиазидовой группы могут еще больше повышать риск развития токсического действия лития, которое уже отмечают на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому комбинированный препарат эналаприла/гидрохлоротиазида не рекомендуется одновременно применять с препаратами лития, а при необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
НПВП. При продолжительном применении НПВП возможно уменьшение выраженности антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Сочетание НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты имеют обратимый характер. В редких случаях развивается ОПН, особенно у больных с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или при уменьшении ОЦК, в том числе вследствие интенсивного применения диуретических средств.
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС.
Специальных указаний по лечению больных с передозировкой препарата берлиприл плюс 10/25 нет. лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. в случае передозировки следует прекратить применение препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением.
Лечение. Возможными мерами по устранению передозировки являются искусственная рвота, применение активированного угля и слабительных средств в том случае, если препарат был принят недавно, а также борьба с обезвоживанием, нарушением электролитного баланса и артериальной гипотензией с помощью общепринятых методов.
Эналаприл. До настоящего времени наиболее частым признаком передозировки является выраженная артериальная гипотензия, которая развивается приблизительно через 1 ч после применения таблеток и сопровождается блокадой РААС и ступором. При передозировке ингибиторов АПФ могут развиваться такие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, ощущение тревоги и кашель. Были сообщения о случаях перорального применения 300 и 400 мг эналаприла, что привело к повышению уровня эналаприла в сыворотке крови в 100 и 200 раз соответственно по сравнению с уровнями, которые обычно выявляют при применении в терапевтических дозах.
Лечение. Для лечения передозировки рекомендуется в/в инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение. Возможно проведение в/в инфузии ангиотензина II и/или препаратов катехоламиновой группы. Если эналаприл применяли недавно, показаны такие меры по его выведению из организма: искусственная рвота, промывание желудка, применение адсорбентов и сульфата натрия. Эналаприлат выводится с помощью гемодиализа. При устойчивой брадикардии показано применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма и уровня электролитов в сыворотке крови.
Гидрохлоротиазид. Наиболее частыми признаками передозировки являются симптомы, обусловленные снижением уровня электролитов в сыворотке крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, возникающее вследствие чрезмерного диуреза. При применении сердечных гликозидов гипокалиемия может привести к повышению частоты сердечных аритмий.
В сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °с.
Описание препарата Берлиприл плюс табл. 10мг/25мг №30 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Полными аналогами Берлиприл плюс табл. 10мг/25мг №30 являются:
Упаковка / 30 шт.
123.90 грн.Действующее вещество: эналаприла малеат, гидрохлортиазид;
1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;
Вспомогательные вещества: лактоза; магния карбонат; желатин; железа оксида гидрат желтый (Е 172), натрия крахмала (тип А); кремния диоксид коллоидный магния стеарат.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: плоские с обеих сторон светло-желтые таблетки со скошенными краями и насечкой для деления с одной стороны.
Насечка для разделения предназначена исключительно для того, чтобы разделить таблетку пополам для облегчения ее глотания, а не для ее разделения на равные части.
Ингибиторы АПФ и диуретики. Код АТХ С09В А02.
Берлиприл плюс 10/25 - это комбинированный препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ - эналаприл и антигипертензивный диуретическое средство - гидрохлортиазид.
Эналаприла малеат
Эналаприла малеат - это соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного 2 аминокислот - L-аланина и L-пролина. АПФ (АПФ) представляет собой пептидил-дипептидаза и катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который оказывает вазопрессорную действие. После всасывания эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который, в свою очередь, подавляет АПФ. Это приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови и дальнейшего увеличения активности ренина в плазме крови (вследствие блокировки механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшение секреции альдостерона. Структура АПФ не отличается от кининазы ИИ, таким образом, эналаприл может блокировать распад брадикинина - мощного вазодилататора. Однако клиническая значимость этого эффекта еще не выяснена. Антигипертензивное действие эналаприла, в первую очередь, связано с угнетением активности ренин-ангиотензин-, но препарат снижает артериальное давление и у пациентов с низкорениновой формой гипертензии. Применение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией сопровождается уменьшением артериального давления в горизонтальном и вертикальном положении тела без существенного увеличения частоты сердечных сокращений. В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотензии. У некоторых пациентов оптимальное снижение артериального давления происходит только через несколько недель лечения. Внезапное прекращение терапии эналаприлом не сопровождается резким повышением артериального давления. Достаточное подавление активности АПФ обычно наблюдается через 2-4 ч после однократного приема внутрь эналаприла. Антигипертензивное действие проявляется уже в течение 1 часа после приема, но максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 часов. Продолжительность действия препарата зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 часов. При оценке гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальным изменением частоты сердечных сокращений. После применения эналаприла наблюдалось усиление почечного кровотока, тогда как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Задержке натрия и воды при применении эналаприла не замечено. Однако у пациентов с предварительно низкой скоростью клубочковой фильтрации этот показатель может увеличиваться на фоне лечения. В кратковременных клинических исследованиях, проведенных на пациентах с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него, наблюдалось уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретиками Тиазидовые группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретиков Тиазидовые группы.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшийся признаками поражения органа-мишени. Исследование VA NEPHRON-D проводили у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значительного положительного влияния на результат почечных и / или сердечно-сосудистых заболеваний и летальность вследствие них, в то время как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) проводили для выявления положительного эффекта от добавления алискиреном к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или которые имеют оба заболевания. Данное исследование было прервано ранее в связи с повышенным риском побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта чаще наблюдались в группе с применением алискиреном, чем в группе с применением плацебо, а сообщения о серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) наблюдались чаще в группе с применением алискиреном, чем в группе с применением плацебо.
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид - это диуретическое средство тиазидовых ряда, оказывает мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает выведение натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению артериального давления. Мочегонный эффект препарата обычно проявляется через 2 часа после перорального применения, достигает максимального действия через 4 часа и продолжается в течение 6-12 часов. При достижении определенной дозы увеличение терапевтического эффекта диуретиков тиазидового ряда прекращается, а побочные реакции увеличиваются. При отсутствии эффекта увеличения дозы препарата больше рекомендованной не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными побочными реакциями.
Немеланомного рак кожи (НМРШ). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРШ. Одно исследование охватывало популяцию с 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточным карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками групп контроля соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (совокупно ≥ 50000 мг) связывалось с скорректированным соотношением рисков (ОР) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ : 3,68-4,31) - для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и ответом организма наблюдался как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациентов с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Было продемонстрировано взаимосвязь между совокупной дозой и реакцией: скорректированное ОР составило 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), что увеличивалось в НС 3,9 (3,0-4,9) при высоких доз (~ 25000 мг) и СР 7,7 (5,7-10,5) при высокой совокупной дозе (~ 100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).
Эналаприла малеат / гидрохлоротиазид
Проведенные клинические исследования показали, что одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида приводит большую гипотензивное действие, чем их монотерапия. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, обусловленной гидрохлоротиазидом.
Абсорбция.
Эналаприла малеат
После приема внутрь эналаприл быстро всасывается и его максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в течение 1 часа. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после перорального применения в форме таблетки составляет примерно 60%. Прием пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание эналаприла при пероральном применении. После всасывания эналаприл быстро и в больших количествах гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Максимальный уровень эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4часа после перорального применения эналаприла в виде таблетки. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла составляет 11 часов. При нормальной функции почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 суток после начала его применения.
Распределение. В диапазоне терапевтических концентраций связывание эналаприлата с белками плазмы крови человека не превышает 60%.
Метаболизм. Эналаприл не поддается существенным метаболическим превращениям за исключением конверсии в эналаприлат.
Вывод. Эналаприлат выводится почками. В моче определяются эналаприлат, на долю которого приходится 40% от дозы, и неизмененный эналаприл (примерно 20%).
Нарушение функции почек. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается при почечной недостаточности. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина - 40-60 мл/мин) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») эналаприлата в состоянии равновесия при дозе 5 мг 1 раз в сутки примерно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. У таких пациентов при многократном применении эналаприла малеата увеличивается эффективный период полувыведения эналаприлата и увеличивается время достижения равновесия.
Лактация.В течение 4-6 часов после приема внутрь в дозе 20 мг пятью женщинами в послеродовом периоде пик концентрации эналаприла малеата в молоке матери в среднем на 1,7 мкг/л (диапазон пиков от 0,54 до 5,9 мкг/л) . Среднее значение пиков концентрации эналаприлата - 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации наблюдались в разное время в течение 24 часов. Согласно данным по пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, который употребляет в пищу только молоко матери, получает не более 0,16% вещества от принятой матерью дозы и подобранной в расчете на кг массы тела. У женщины, которая применяла по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации, составляет 2 мкг/л, наблюдается примерно через 4: часа после приема препарата, а пик концентрации эналаприлата, что составляет 0,75 мкг/л - примерно через 9 часов после приема. Общий суточный содержание эналаприлата в молоке матери составлял 0,63 мкг/л, а общий суточный содержание эналаприла - 1,44 мкг/л. Через 4 часа после приема разовой дозы 5 мг эналаприла одной пациенткой и разовой дозы 10 мг эналаприла двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения (<0,2 мкг/л); содержание эналаприла не было установлено.
Гидрохлортиазид
После приема внутрь гидрохлоротиазид достаточно быстро всасывается в объеме 80% от принятой дозы. Еды оказывает лишь незначительное влияние на его всасывание. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-5 часов. Примерно 50-60% гидрохлоротиазида связывается с альбумином, но большая его часть накапливается в эритроцитах. Период полувыведения составляет 5-15 часов. Гидрохлоротиазид выводится почками практически в неизмененном виде (> 95%).
Доклинические данные по безопасности.
Доклинические данные не свидетельствуют об особой опасности для людей, учитывая стандартные исследования по безопасной фармакологии, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие.
Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирования репродуктивной системы у крыс и не обладает тератогенным эффектом. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и во время беременности, в период лактации была обнаружена повышенная летальность потомства. Было доказано, что препарат проходит через плаценту и выводится с молоком. Также было доказано фетотоксического действие (вредное воздействие на плод и / или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во II и III триместрах беременности.
Эссенциальная гипертензия.
Берлиприл плюс 10/25 показан взрослым, у которых снижение артериального давления недостаточное при применении монотерапии эналаприла малеата.
Это лекарственное средство можно применять для замены комбинированной терапии эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг при стабильном состоянии больного при этих дозах.
Эналаприла малеат / гидрохлоротиазид
Другие гипотензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлоротиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепараты или сосудорасширяющими препаратами возможно дальнейшее значительное снижение артериального давления.
Литий. Были сообщения про обратимое повышение уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретики Тиазидовые группы могут еще больше повышать риск развития токсического действия лития, уже имеет место на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому комбинированный препарат эналаприла / гидрохлоротиазид не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития, а в случае необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При длительном применении НПВП возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ или снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффекта диуретиков. Сочетание НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. Редко развивается острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или у пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в том числе вследствие интенсивного применения диуретиков.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном, приводит к повышению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т. Ч. Острая почечная недостаточность) по сравнению с применением одного средства, влияет на РААС.
Эналаприла малеат
Калийсберегающие диуретики или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретическим средством. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Если в результате гипокалиемии показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Диуретики (группы тиазидов и петлевые диуретики). Предварительное лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию и возникновения опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретиков, увеличением количества соли и жидкости, употребляемой.
Тромболитиков. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангионевротического отека у пациентов, при применении альтеплазы сопутствующее принимающих ингибиторы АПФ, в т. ч. еналаприл.
Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, попутно принимают ингибиторы mTOR, могут иметь повышенный риск возникновения ангионевротического отека.
Бисептол (триметоприм /сульфаметоксазол).Пациенты, попутно принимают ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), могут иметь повышенный риск возникновения гиперкалиемии.
Трициклические антидепрессантов средства / нейролептические средства / анестетические средства / наркотические средства. Возможно значительное снижение артериального давления при одновременном применении вышеприведенных средств с ингибиторами АПФ.
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.
Противодиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулина или пероральных противодиабетических средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это скорее в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек.
Этанол. Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Ацетилсалициловая кислота и средства группы бета-блокаторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) и бета-адреноблокаторами опасности не представляет.
Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенных для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), были сообщения о возникновении редких нитритоидних реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.
Гидрохлортиазид
Недеполяризующие миорелаксирующее средства. Возможно повышение реакции на тубокурарин.
Этанол / средства группы барбитуратов / наркотические анальгезирующие средства. Возможно усиление ортостатической гипотензии.
Противодиабетические средства (пероральные средства и инсулин). Может возникнуть необходимость коррекции дозы противодиабетических средств.
Метформин.Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.
Холестирамин и колестипол. В присутствии данных ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. После однократного применения колестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлоротиазида с одновременным уменьшением его всасывания в желудочно-кишечном тракте до 85% и 43% соответственно.
Средства, приводящие к удлинению интервала QT (например. Хинидин, прокаинамид, амиодарон,солатол).Повышает риск развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (пируентна тахикардия - «torsades de pointes»).
Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызвать его гиперреакцию на эти токсические эффекты (например. Повышение желудочковой возбудимости).
Кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ), амфотерицин В (при парентеральном применении). При одновременном применении этих средств с гидрохлоротиазидом возможные электролитные нарушения, в частности гипокалиемия.
При одновременном назначении диуретики (например. Фуросемид), карбеноксолон или злоупотребления слабительнымисредствами. Гидрохлоротиазид может усиливать потерю калия и / или магния.
Вазопрессорные амины (например.Норадреналин).Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.
Соли кальция. При одновременном применении с препаратами Тиазидовые группы возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения.
Имунодепресантни средства, кортикостероидные средства системного действия, прокаинамид. Возможно снижение количества лейкоцитов, лейкопения.
Цитостатические средства (например циклофосфамид, фторурацил, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатиков через почки и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.
Средства для лечения подагры (например, аллопуринол, бензбромарон). Может потребоваться увеличение дозы этих средств, поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови.
Клинические лабораторные исследования. Гидрохлоротиазид может влиять на результаты пробы с бентиромидом. Диуретики Тиазидовые группы могут снижать в сыворотке крови концентрацию йода, который связан с белками, при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.
Эналаприла малеат и гидрохлортиазид
Артериальная гипотония и нарушение баланса электролитов / жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При применении эналаприла риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, диеты с ограничением употребления соли, диализе, диареи или рвоты. У таких пациентов следует проводить регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов. Особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или с поражением сосудов головного мозга, в которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее.
При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, в случае необходимости, провести инфузию физиологического раствора. Переходная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое может быть продлено после нормализации артериального давления на фоне инфузионной терапии.
Нарушение функции почек. Берлиприл плюс 10/25 не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин. И> 30 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с данным составом.
У некоторых пациентов без явной патологии почек наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретиков. Если это происходит, лечения Берлиприл плюс 10/25 следует прекратить. При этом следует учесть, что в данном случае может иметь место стеноз почечной артерии.
Одновременное применение препарата Берлиприл плюс 10/25 и алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин / 1,73 м2).
Гиперкалиемия. При применении комбинации эналаприла с диуретиками в низких дозах невозможно исключить возможность гиперкалиемии.
Литий. Одновременное применение эналаприла и диуретиков с препаратами лития не рекомендуется.
Лактоза. Берлиприл плюс 10/25 содержит лактоза, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Эналаприла малеат
Стеноз устья аорты / гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, что вызывает существенное влияние на гемодинамику.
Нарушение функции почек. Были сообщения о развитии почечной недостаточности на фоне лечения эналаприлом, наблюдавшиеся главным образом у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном диагностировании и адекватном лечении эта почечная недостаточность имеет обратимый характер.
Вазоренальная артериальная гипертензия. Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам препарат следует применять под постоянным контролем в низкой дозе, которую следует постепенно осторожно повышать, под контролем функции почек.
Трансплантация почки. Клинический опыт применения препарата Берлиприл плюс 10/25 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется данной категории пациентов.
Гемодиализ. Пациентам с почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, применение эналаприла не показано. Были сообщения о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой пропускной способности (например AN 69®) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализных мембран другого типа или применять препарат другого антигипертензивного класса.
Печеночная недостаточность. Редко применения ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и заканчивался молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Пациентам, у которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение.
Нейтропения / агранулоцитоз. Были сообщения о развитии нейтропении / агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других провоцирующих факторов нейтропения возникает достаточно редко. Эналаприл следует с осторожностью применять пациентам с поражением сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с предыдущим повреждением почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекционные процессы, которые не подвергались антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких пациентов следует периодически проверять лейкоцитарную формулу, при этом всем пациентам рекомендуется сообщать врачу о любых признаках инфекционного процесса.
Гиперкалиемия. В некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст пациента (от 70 лет), сахарный диабет, гипоальдостеронизм, интеркуррентные заболевания и состояния, в том числе такие, как обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков средств (например спиронолактона, епленерону, триамтерена или амилорид), калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, а также других средств, приводят к повышению уровня калия в сыворотке крови (например гепарина), ко-тримоксазола, также известного как триметоприм / сульфаметоксазол и препараты калия, калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, у пациентов с нарушением функции почек.
Гиперкалиемия способна привести к развитию тяжелых аритмий, в том числе с летальным исходом. Если применение вышеупомянутых средств с эналаприлом целесообразно, лечение следует проводить с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови.
Рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.
Двойная блокада ренин-ангиотензин (РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышают риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в т. ч. острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой РААС абсолютно целесообразной, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
Пациенты с сахарным диабетом. Пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ надо предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови во избежание развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного применения.
Реакции гиперчувствительности / ангионевротического отека. При применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла малеата, были сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отек может развиться в любое время на фоне лечения.
В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата Берлиприл плюс 10/25, пациент должен находиться под наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если ангионевротического отека поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходим длительный наблюдение за пациентом, поскольку применение антигистаминных препаратов и ГКС средств может быть недостаточно.
В редких случаях сообщалось о летальных случаях через ангионевротического отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, недавно перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо принять срочные меры, в том числе может потребоваться подкожная инъекция раствора эпинефрина 1: 1000 (0,3-0,5 мл) и / или обеспечения проходимости дыхательных путей.
У представителей негроидной расы чаще наблюдались случаи ангионевротического отека по отношению к пациентам европеоидной расы, принимавших ингибиторы АПФ.
В целом считается, что у представителей негроидной расы существует более высокий риск развития ангионевротического отека.
Пациенты с ангионевротического отека другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ попадают в другую группу повышенного риска данного осложнения.
Повышенный риск возникновения ангионевротического отека (например отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) наблюдался при совместном применении ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например, с сиролимус, эверолимусом, темсиролимусом), Альтеплаза (тромболитическая терапия).
Анафилактические реакции при десенсибилизации ядом насекомых. Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактические реакции, угрожали жизни, при проведении десенсибилизации ядом насекомых. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.
Анафилактические реакции при афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактические реакции, угрожали жизни, при проведении афереза ЛПНП с декстрином сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный устойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Хирургические вмешательства / анестезия. При выполнении хирургических вмешательств или применении анестезии с применением препаратов, снижающих артериальное давление, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счет компенсаторного высвобождения ренина. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, ее устраняют с помощью инфузионной терапии.
Беременность. Берлиприл плюс 10/25 не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством Берлиприл плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.
Этнические различия. Как и в случае других ингибиторов АПФ у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространенности низкого уровня ренина у лиц данной расы.
Гидрохлортиазид
Нарушение функции почек. Применение диуретиков группы тиазидов не всегда целесообразно при лечении пациентов с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (например у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени).
Печеночная недостаточность. Препараты группы тиазидов следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или ее прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержания жидкости и водно-солевого баланса в организме могут вызвать печеночную кому.
Метаболические и эндокринные эффекты. Препараты группы тиазидов могут нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом допускается потребность в коррекции дозы сахароснижающих средств, включая инсулин. Применение диуретиков группы тиазидов может привести к увеличению уровня холестерина и триглицеридов, а у некоторых пациентов может развиться гиперурикемия и / или подагра. Данный эффект гиперурикемии, вероятно, зависит от дозы. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови, и таким образом, усиливать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. Как и в случае применения любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.
Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками появления водно-электролитного дисбаланса является сухость во рту, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, беспокойство, боль или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и рвота. Хотя при применении препаратов группы тиазидов может возникнуть гипокалиемия, одновременное применение эналаприла уменьшает этот эффект. Риск гипокалиемии более вероятен у пациентов с циррозом печени, у пациентов со значительно повышенным диурезом, с недостаточным поступлением в организм электролитов у пациентов, которые одновременно применяют кортикостероидные средства или АКТГ (АКТГ).
У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренно выраженный и не требует терапевтического вмешательства. Препараты группы тиазидов могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать обратимое и легкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, влияющих на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может наблюдаться выраженная гиперкальциемия. Применение препаратов группы тиазидов следует прекратить перед проведением исследований функции паращитовидных желез. Препараты группы тиазидов могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Антидопинговый тест. Гидрохлортиазид, содержащаяся в этом препарате, может вызвать ложноположительный результат антидопингового теста.
Гиперчувствительность. У пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе или без нее могут возникать реакции гиперчувствительности. Также были сообщения о повышенном риске усиления или активизации течения системной красной волчанки.
Острая Глаукома.Гидрохлортиазид, что является сульфаниламиды, связывали с реакцией идиосинкразии, что приводило к острой переходной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нелеченная острая глаукома может привести к стойкой потере зрения.
Первоочередными мерами являются как можно быстрее отмена гидрохлоротиазида. В случае, если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическое или хирургическое лечение. Фактором риска в плане развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллина.
Немеланомного рак кожи (НМРШ). В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального реестра онкологических заболеваний, с увеличением общей дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРШ (БКК и ПКК). Фотосенсибилизирующее эффекты гидрохлоротиазида могут выступать как возможный механизм развития НМРШ.
Пациентам, принимающим гидрохлортиазид, следует сообщить о риске развития НМРШ и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие каких-либо новых повреждений и сразу сообщать о любых подозрительных поражения кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать следующие возможные профилактические меры, как ограничение влияния солнечного света и УФ-лучей и надлежащую защиту в случае такого влияния. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, которые в прошлом перенесли НМРШ, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. Также раздел «Побочные реакции»).
Беременность. Берлиприл плюс 10/25 не применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством Берлиприл плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.
Ингибиторы АПФ
Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного влияния ингибиторов АПФ у беременных во время первого триместра беременности были убедительными, однако незначительное повышение риска не исключается. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль по безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.
Терапия ингибиторами АПФ во время II и III триместра беременности вызывает фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Может иметь место олигогидрамнион - вероятно, как проявление сниженной функции почек плода что может привести к контрактур конечностей, краниоцефальних деформаций или гипоплазии легких. В случае появления эффектов фетотоксичности во время терапии ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности пациенткам показано ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Младенцев, матери которых применяли ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать относительно возможной артериальной гипотонии.
Гидрохлортиазид
Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в период первого триместра. Результаты экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, во II и III триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказать негативное влияние на плод, а как следствие, и на младенца, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопения.
Гидрохлортиазид не предназначен для лечения гестационного отека, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не совершать положительного влияния по лечению заболевания.
Гидрохлортиазид также не рекомендуется применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных, кроме редких случаев, когда нельзя использовать другие препараты.
Кормления грудью. Препарат Берлиприл плюс 10/25 противопоказан в период кормления грудью.
У человека эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Применение диуретиков группы тиазидов в период кормления грудью у кормящих матерей сопровождалось уменьшением или прекращением выработки молока. Из-за возможных серьезных побочных реакциях у младенцев на оба активные компоненты этого препарата его применение следует прекратить в период кормления грудью. В противном случае женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью.
Эналаприл
Данные по фармакокинетике показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, через имеющийся риск возникновения побочных реакций у младенцев (воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения Берлиприл плюс 10/25, проводить лечение эналаприлом пациенток - в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни - не рекомендуется, если ребенок находится на грудном вскармливании. При грудном кормлении в более старшем возрасте применения эналаприла матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиды значительно увеличивают диурез, и тем самым подавляют лактацию.
Фертильность. Исследований о влиянии препарата Берлиприл плюс 10/25 на фертильность не проводили.
Эналаприл
Результаты исследований по токсичности относительно репродуктивной функции, проводили на крысах, дают возможность предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.
Гидрохлортиазид
В исследованиях токсичности гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию, проводились на мышах и крысах, случаев негативного воздействия на фертильность животных обоего пола зафиксировано не было.
Способность влият на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
У некоторых пациентов при применении препарата Берлиприл плюс 10/25 возможно изменение скорости реакции, препятствует управлению автотранспортом и работе с механизмами или работе в условиях неустойчивого равновесия. Это скорее в начале лечения, при повышении дозы или изменении препарата, а также при применении алкоголя во время лечения. Следует помнить, что применение препарата Берлиприл плюс 10/25 может сопровождаться головокружением и усталостью.
Берлиприл плюс 10/25 не показан для начального лечения ессенциальной гипертензии. На первых этапах следует подбирать оптимальные дозы его отдельных компонентов. В случае необходимости пациенту следует назначить применение комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.
Стандартная доза препарата составляет 1 таблетку в сутки. Таблетку принимать независимо от приема пищи, утром, запивая достаточным количеством жидкости, например 1 стаканом воды.
При переводе пациентов с монотерапии эналаприла малеата на препарат Берлиприл плюс 10/25, особенно пациентов с водно-электролитными нарушениями (например, после рвоты, диареи, лечение диуретиками), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии, в том числе почечного происхождения, возможно значительное снижение артериального давления, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением примерно 8 часов после применения первой дозы.
Дозирование при нарушении функции почек (клиренс креатинина - 30-80 мл/мин)
Берлиприл плюс 10/25 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Его назначение возможно пациентам, у которых клиренс креатинина> 30 и <80 мл/мин, но только после подбора действующих веществ отдельно. У таких пациентов рекомендуемая доза эналаприла малеата при монотерапии составляет 5-10 мг.
Пациенты пожилого возраста. Данные о взаимосвязи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата следует учитывать функцию почек.
Дети.
Не следует применять препарат детям из-за отсутствия информации о его эффективности и безопасности при применении этой категории пациентов.
Специальных указаний по лечению пациентов с передозировкой препарата Берлиприл плюс 10/25 нет. Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Применение препарата Берлиприл плюс 10/25 следует прекратить и тщательно обследовать пациента.
Лечение. Возможными мерами по устранению передозировки искусственное рвота, прием активированного угля и слабительных средств в том случае, когда препарат был принят недавно, а также борьба с обезвоживанием, нарушением электролитного баланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых методов.
Эналаприла малеат. До сих пор наиболее частой признаком передозировки является выраженная артериальная гипотензия, начинается примерно через 6 часов после применения таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензин-и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, состояние тревожности и кашель. Были сообщения о случаях приема внутрь 300 мг и 400 мг эналаприла малеата, что привело соответственно к повышению уровня эналаприлата в сыворотке крови в 100 и 200 раз по сравнению с уровнями, обычно наблюдаются при применении терапевтических доз.
Лечение. Для лечения передозировки рекомендуется инфузия 0,9% раствора натрия хлорида. При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. Возможно проведение инфузии ангиотензина II и / или препаратов катехоламинов группы. Если применение эналаприла малеата произошло недавно, показаны такие меры по его выведению из организма: искусственное рвота, промывание желудка, прием адсорбентов и сульфата натрия. Эналаприлат подвергается выведению из общего кровотока с помощью гемодиализа. При устойчивой брадикардии показано применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма, концентрации креатинина и уровня электролитов в сыворотке крови.
Гидрохлортиазид. Частыми признаками передозировки являются симптомы, обусловленные снижением уровня электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживания, возникающее вследствие чрезмерного диуреза. В случае применения сердечных гликозидов гипокалиемия способна привести к увеличению сердечных аритмий.
Во время клинических исследований или после выхода препарата на рынок сообщалось о приведенных ниже побочные реакции, которые наблюдались в результате применения препарата Берлиприл плюс 10/25, отдельно эналаприла или отдельно гидрохлоротиазида.
Для оценки частоты возникновения побочных действий используется следующая классификация: очень
Часто>1/10; часто:> 1/100, <1/10; иногда:> 1/1000, <1/100; редко> 1/10000, <1/1000; очень редко
<1/10000;неизвестно: по имеющимся данным частоту установить невозможно.
Инфекции и инвазии.
Редко: сиалоаденит.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (в том числе кисты и полипы).
Неизвестно: НМРШ (Базальноклеточный карцинома и плоскоклеточный рак).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Иногда анемия, в том числе апластическая и гемолитическая.
Редко нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны эндокринной системы.
Неизвестно: синдром нарушения секреции АДГ (SIADH).
Со стороны пищеварительной системы и обмена веществ.
Часто: гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.
Иногда: гипогликемия, гипомагниемия, подагра.
Редко: гипергликемия, глюкозурия.
Очень редко: метаболический алкалоз, гиперкальциемия.
Со стороны нервной системы и психические нарушения.
Часто: головная боль, депрессия, потеря сознания, изменения вкусового восприятия.
Иногда спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, головокружение, снижение либидо.
Редко необычные сновидения, нарушение сна, парезы (вследствие гипокалиемии).
Со стороны органов зрения.
Очень часто: расплывчатость зрения.
Иногда: ксантопсия.
Неизвестно: острая глаукома.
Со стороны уха и лабиринта.
Иногда шум в ушах.
Со стороны сердца и сосудистой системы.
Очень часто головокружение.
Часто: артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия.
Иногда: приливы, пальпитация, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии у пациентов группы риска.
Редко синдром Рейно, некротизирующий ангииты (васкулит, кожный васкулит).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.
Очень часто: кашель.
Часто: одышка.
Иногда: ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм / астма.
Редко инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром (в том числе пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто тошнота.
Часто диарея, боль в животе.
Иногда: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсические расстройства, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм.
Редко стоматит / афтозные язвы, глоссит.
Очень редко ангионевротического отека кишечника.
Со стороны пищеварительной системы.
Редко печеночная недостаточность, некроз печени (иногда с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит, в частности у пациентов с диагностированным холелитиазом.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто высыпания (сыпь), гиперчувствительность / ангионевротического отека (были сообщения о ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и / или гортани).
Иногда: усиленное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация.
Редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная форма системной красной волчанки и волчаночноподобного реакции, пузырчатка, эритродермия, анафилактические реакции.
Описанный симптомокомплекс, включающий следующие явления: повышение температуры, серозит, васкулит, миалгия / миозит, артралгия / артрит, положительный титр АНА (антиядерных антител), повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз. Также возможны высыпания, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
Часто: судороги мышц.
Иногда: артралгии.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Иногда: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.
Редко: олигурия, интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Иногда: импотенция.
Редко: гинекомастия.
Системные нарушения и осложнения в месте введения.
Очень часто: астения.
Часто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке.
Иногда: общее недомогание, повышение температуры тела.
Дополнительные методы исследования.
Часто: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Иногда: повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия.
Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Описание отдельных побочных реакций.
НМРШ: на основании доступных данных эпидемиологических исследований выявлена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и НМРШ (см. Также разделы «Фармакологические» и «Особенности применения»).
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства.
От работников учреждений здравоохранения требуется сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему оповещения.
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Хранить при температуре не выше 30 °C. Для защиты от попадания влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
10 таблеток в блистере, по 2 или по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
БЕРЛИН-Хеми АГ, Германия.
Адрес
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
Берлин-Хеми АГ.
Местонахождение заявителя.
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}