Диферелин порошок по 3,75 мг и растворитель для суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения 1 шт

Действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит трипторелина ацетат, соответствует 3,75 мг трипторелина;

Вспомогательные вещества: D, L лактид когликолид полимер, манит (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80;

Состав растворителя 1 ампула содержит манит (Е 421), воду для инъекций.

Гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), его аналогов или также к любой из вспомогательных веществ препарата.

Период беременности и кормления грудью.

Применять в комбинации с гонадотропинами.

Подкожная инъекция 1 раз в день, начиная со 2-го дня менструального цикла (одновременно с началом стимуляции яичников), до дня, предшествующего запланированной индукции овуляции, то есть средний период применения составляет 10-12 дней в каждый цикл лечения.

Беременные

Не показан для применения в период беременности.

Дети

Не применять детям.

Водители

Препарат не влияет или незначительно влияет на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Передозировку может вызвать более длительный период действия препарата. В случае передозировки следует (временно) прекратить лечение препаратом.

Не сообщалось о каких-либо нежелательных реакциях в результате передозировки.

• Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности.
• Со стороны психики: нечасто – изменения настроения, депрессия; частота неизвестна – нарушение сна, снижение либидо.
• Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение.
• Со стороны органов зрения: частота неизвестна – нарушение зрения, нечеткость зрения.
• Со стороны сосудистой системы: часто – приливы.
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – диспноэ.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – абдоминальная боль, тошнота; часто – вздутие живота, рвота; частота неизвестна – абдоминальный дискомфорт.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – гипергидроз, зуд, сыпь, ангионевротический отек, крапивница.
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в спине частота неизвестна – мышечные спазмы, артралгия.
• Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: часто – выкидыш.
• Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто – вагинальное кровотечение; часто – тазовая боль, синдром гиперстимуляции яичников, дисменорея, киста яичника; частота неизвестна – увеличение размера яичников, меноррагия, метроррагия, вульвовагинальная сухость, диспареуния, боль в молочных железах.

Необходимо очень осторожно применять трипторелин вместе со средствами, влияющими на гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов; при этом рекомендуется контролировать гормональное состояние пациента.

Нельзя исключать вероятность взаимодействий с распространенными лекарственными средствами, включая препараты, высвобождающие гистамин.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит трипторелин ацетат, соответствующий 3,75 мг трипторелина;

Другие составляющие:D, L лактид когликолид полимер, маннит (Е 421), натрия кармелоза, полисорбат 80;

Состав растворителя: 1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения.

Основные физико-химические свойства:содержимое флакона – почти белый лиофилизированный порошок. Общий вид восстановленной суспензии – гомогенная молокообразная суспензия.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A Е04.

Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Исследования на людях и на животных показали, что после начальной стимуляции длительный прием трипторелина препятствует секреции гонадотропина с последующим угнетением тестикулярной и овариальной функций.

Дальнейшие исследования на животных показали другой механизм действия – прямое влияние на гонады вследствие уменьшения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.

Рак предстательной железы

Введение суточной дозы трипторелина может сначала повысить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови и впоследствии привести к повышению первичного уровня тестостерона (вспышка). Продолжение терапии снижает уровень ЛГ и ФСГ до концентраций, которые приводят к снижению уровней стероидов до показателей, наблюдаемых после кастрации, в течение 2-3 недель после инъекции и в течение всего периода применения лекарственного средства.

Терапия может усиливать функциональные и объективные симптомы.

В нескольких рандомизированных длительных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению с РТ (RTOG 85-31, RTOG8 (Amico et al., JAMA, 2008).

В рандомизированном исследовании фазы ІІІ (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1С–Т2В с патологическим регионарным нодальным поражением). , n = 483), не хуже радиотерапии на фоне длительной антиандрогенной терапии (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ. В исследовании не проводили стратификации по типу агониста.

Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском 1,42 (ДИ 95,71% = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09;1,85], p = 0,65 – для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 – для оценки разницы между группами по показателям исследования по полученным результатам). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составляла 4,78% и 3,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ–C30, существенно не отличалось в этих двух группах (Р = 0,37).

Анализ полученных результатов в подгруппе трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск – 1,28; ДИ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно при исследовании неменьшей эффективности по полученным результатам и различия между группами лечения).

Доказательная база применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные данные исследований радиотерапии в сочетании с терапией аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные данные исследований не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций по показаниям – местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата в качестве ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида в качестве ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.

Преждевременное половое созревание

Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.

Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Эндометриоз

Длительное лечение трипторелином ингибирует секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «спокойствие» эктопического эндометрия.

Женское бесплодие

Длительная терапия трипторелином ингибирует секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, терапия обеспечивает угнетение интеркуррентного эндогенного пика гормона ЛГ, что позволяет повысить качество фолликулогенеза и ускорить восстановление фолликулов.

Фибромиомы матки

Проведенные исследования показали стойкое и выраженное уменьшение в объеме фибромиом матки в определенных случаях. Это уменьшение достигает наивысшего показателя на третий месяц лечения.

Терапия трипторелином у большинства пациентов вызывает аменорею после первого месяца терапии, что позволяет скорректировать возможную анемию, возникающую в результате меноррагии и/или метрорагии.

Рак молочной железы

Клинические исследования, проведенные при участии женщин в предменопаузе с гормон чувствительным раком молочной железы на ранней стадии, предусматривали применение трипторелина с целью угнетения секреции эстрадиола в яичниках, где в основном производятся эстрогены. По результатам исследований, проведенных с участием здоровых женщин и женщин с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3–4 недели после применения.

В двух исследованиях фазы ІІІ (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество терапии, направленной на подавление функции яичников (OFS), в сочетании с тамоксифеном (T) или ингибитором ароматазы (экземестаном, E) у женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.

Трипторелин был основным средством лечения для достижения OFS (91,0% рандомизированных пациенток в исследовании SOFT и 100% в исследовании TEXT). Остальные 9% женщин в исследовании SOFT провели двустороннюю овариэктомию или двустороннее облучение яичников.

Результаты исследования SOFT

Целью исследования SOFT было получить ответ на вопрос о дополнительной ценности угнетения функции яичников при терапии тамоксифеном как адъювантной терапии женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.

В общей сложности были проанализированы данные 3047 женщин (1015 женщин в группе Т+OFS, 1018 женщин в группе монотерапии Т и 1014 женщин в группе Е+OFS).

При медиане периода последующего наблюдения, составлявшей 67 месяцев (5,6 года) лечение режимом Т+OFS незначительно уменьшило риск безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с монотерапией Т (HR = 0,83; ДИ 95%, 0,66–1, 04;p=0,10). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 86,6% (ДИ 95%, 84,2–88,7%) у женщин в группе Т+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) %) у женщин в группе монотерапии T.

Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно меньший риск события DFS по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т. Уменьшение составило 22% (HR = 0,78; ДИ 95%, 0,62–0,98;p = 0,03).

Женщины, которым назначили лечение режимом Т+OFS, имели в незначительной степени уменьшенный риск рака молочной железы по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т (HR = 0,81; ДИ 95%, 0,63–1,03; p = 0, 09). Расчетный 5–летний интервал без признаков рака молочной железы (BCFI) составил 88,4% (ДИ 95%, 86,1%–90,3%) у женщин, получавших лечение режимом Т+OFS, по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0%–88,5%) у женщин, получавших монотерапию Т.

Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно уменьшенный риск события BCFI по сравнению с женщинами в группе монотерапии Т. Уменьшение риска составило 25% (HR = 0,75; ДИ 95%, 0,59–0,96;p = 0,02).

Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 80,7% в группе T+OFS и 77,1% в группе монотерапии T (HR = 0,82; ДИ 95%, 0,64–1 ,07), при этом абсолютное преимущество составляло 3,6% для режима T+OFS.

В частности, польза от добавления OFS к схеме лечения была очевидна по 5-летнему показателю DFS по результатам анализа.после этого в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет (HR = 0,74; ДИ 95%, 0,53, 1,03) с абсолютным преимуществом на уровне 4,4% для режима T+OFS по сравнению с режимом монотерапии Т.

В исследовании SOFT у пациенток, назначенных режимом E+OFS, статистически достоверно уменьшался риск события DFS по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,68, ДИ 95%, 0,53–0,86). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 89,0% (ДИ 95%, 86,8–90,9%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) ) у пациенток группы монотерапии Т.

У пациенток, которым назначен режим E+OFS, наблюдался статистически достоверно уменьшенный риск развития рака молочной железы по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,64; ДИ 95%, 0,49–0,83). Расчетный 5-летний показатель BCFI составил 90,9% (ДИ 95%, 88,9–92,6%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0–88,5%) ) у пациенток, которым назначили монотерапию Т.

У пациенток, которым назначен режим E+OFS, отмечали статистически достоверно уменьшенный риск удаленного рецидива по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,71; ДИ 95%, 0,52–0,96). Расчетный 5-летний интервал без удаленных рецидивов (DRFI) составил 93,0% (ДИ 95%, 91,2–94,5%) у субъектов, которым назначали режим E+OFS, по сравнению с 90,7% (ДИ 95%, 88,6-92,4%).

Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 83,8% в группе E+OFS и 77,1% в группе монотерапии Т (HR = 0,70, ДИ 95%, 0,53-0 ,92) с абсолютным преимуществом 6,7% для группы E+OFS.

Расчеты DFS методом Каплана-Мейера у женщин, получавших предварительную химиотерапию

В исследовании SOFT, проводившихся в 3-х группах, женщины, получавшие химиотерапию, имели более высокую долю клинических критериев высокого риска рецидива: 49,3% женщин в возрасте 2 см и 33,7% с опухолью 3 степени.

Совокупные результаты исследований SOFT и TEXT

Основная цель исследования TEXT заключалась в оценке роли ингибиторов ароматазы (экземестана) при терапии OFS по сравнению с режимом T+OFS у всех участников исследований SOFT и TEXT. В общей сложности проанализированы данные 4690 женщин: 2346 женщин в группе Е+OFS и 2344 женщин в группе Т+OFS.

На момент достижения медианы дальнейшего наблюдения (68 месяцев, 5,7 года) лечение режимом E+OFS статистически достоверно снижало риск события DFS по сравнению с режимом T+OFS (HR = 0,72; ДИ 95%, 0,60–0,86) ;p=0,0002). Расчетный 5-летний DFS составил 91,1% (ДИ 95%, 89,7–92,3%) у женщин, которым назначен режим E+OFS, по сравнению с 87,3% (ДИ 95%, 85,7– 88,7%) у женщин, которым назначен режим T+OFS.

Расчеты показателя DFS методом Каплана-Мейера в группах OFS+E и OFS+T

Женщины, которым назначали режим E+OFS, имели статистически достоверно уменьшенный риск возникновения рака молочной железы по сравнению с женщинами, которым назначили режим T+OFS (HR = 0,66; ДИ 95%, 0,55–0,80; P

Фармакокинетика

После внутримышечной инъекции этого лекарственного средства пролонгированного высвобождения наблюдается начальная фаза высвобождения активного вещества, после которой происходит обычное высвобождение в течение 28 дней.

После внутримышечной инъекции лекарственного средства Дифферлин® (3,75 мг) у женщин с эндометриозом и фибромиомой матки максимальные уровни трипторелина в крови достигаются в интервале от 2 до 6 часов после инъекции, а пиковое значение составляет 11 нг/мл. Доказательства накопления лекарственного средства после ежемесячных инъекций в течение шести месяцев не получены.

Минимальные концентрации в плазме крови сохранялись в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл. Биодоступность замедленного высвобождения составляет примерно 50%.

Эти данные, которые наблюдали у пациенток с эндометриозом и фибромиомой матки, можно экстраполировать и на пациенток с раком молочной железы, поскольку не ожидается, что это заболевание повлияет на свойства этого лекарственного средства в лекарственной форме пролонгированного высвобождения.

• Рак предстательной железы

Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы в сочетании с радиотерапией (см. раздел Фармакодинамика).

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы.

Благоприятный результат лечения более выражен и наблюдается чаще, если раньше пациент не получал какой-либо другой гормональной терапии.

• Преждевременное половое созревание у детей (у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет).
• Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I–IV стадий)

Терапию не проводить дольше 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Проведение повторного курса лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) не рекомендовано.

• Женское бесплодие

Дополнительное лечение в сочетании с гонадотропинами (менопаузальный гонадотропин человека (МГЛ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЛ)), для искусственного воспроизводства условий овуляции с целью оплодотворенияв пробирке и последующей трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T).

• Лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

– в связи с анемией (уровень гемоглобина ниже или равен 8 г/дл);

– как вспомогательное и корректирующее лекарственное средство при оперативном лечении при необходимости уменьшения размера фибромиомы: эндоскопическая операция, трансвагинальная операция.

Продолжительность лечения ограничивается тремя месяцами.

• Рак молочной железы

Как адъювантная терапия в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы для лечения гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива после завершения химиотерапии у женщин с подтвержденным статусом предменопаузы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», и "Фармакодинамика").

• Гиперчувствительность к ГнРГ, его аналогам или любым вспомогательным веществам этого лекарственного средства, указанным в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»).
• период беременности или кормления грудью.
• женщинам в предменопаузе, больным раком молочной железы: применение ингибитора ароматазы до достижения у них адекватного угнетения функции яичников трипторелином (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Суспензию для инъекций следует растворять в асептических условиях с применением ампулы с растворителем для инъекций.

Следует четко следовать следующим инструкциям по приготовлению:

Растворитель набрать в шприц через иглу для растворения (20 G, без системы защиты) и перенести во флакон с порошком. Растворять, осторожно встряхивая флакон, пока не образуется однородная суспензия молочного цвета. Флакон не переворачивать.

Важно проверить отсутствие агломератов порошка во флаконе. После этого полученную суспензию набрать обратно в шприц, не переворачивая флакон. После этого заменить иглу для растворения на иглу для инъекций (20 G, с системой защиты) для введения средства.

Поскольку лекарственное средство имеет форму суспензии, инъекцию следует осуществить немедленно после растворения, чтобы предотвратить образование осадка.

Только для одноразового применения.

Используемые иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

При применении трипторелина с лекарственными средствами, влияющими на секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендованный тщательный контроль за гормональным уровнем пациента.

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение препарата Диферелин® (3,75 мг) с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса ИА (хинидин, дизопирамид и т. п.) или класса ІІІ (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требующие тщательной оценки (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ может вызвать понижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минерализации костей. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточное питание).

До назначения Диферелина® (3,75 мг) необходимо подтвердить отсутствие у пациентки беременности.

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск развития депрессии (что может быть тяжелым) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. Учитывая это, пациентов следует соответственно информировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в течение терапии.

Дифферлин® (3,75 мг) содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в общем средство свободно от натрия.

Следует с осторожностью назначать это лекарственное средство пациентам, лечащимся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции.

Рак предстательной железы

В начале терапия трипторелином, подобно другим агонистам ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации исходного увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения ухудшения клинических симптомов.

Незначительное количество пациентов может претерпеть временное ухудшение симптомов рака предстательной железы и временного усиления боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), что лечится симптоматически.

Как и в случае применения других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. При развитии компрессии спинного мозга или нарушении функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в чрезвычайных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В первые недели лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По этой же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентам с продромальными признаками компрессии спинного мозга.

После проведения хирургической кастрации трипторелин не влечет за собой снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительная нехватка андрогена вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к заболеванию остеопорозом, а также повышает риск перелома костей.

Андроген-депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT.

Относительно пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам следует оценить соотношение пользы и риска, в частности потенциальную возможность желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем назначать Диферелин® (3,75 мг).

Кроме того, согласно эпидемиологическим данным, было определено, что во время антиандрогенной терапии у пациентов возможны изменения в обмене веществ (например нарушение толерантности к глюкозе) или повышение риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышением летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушения обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и им необходимо находиться под надзором в течение проведения антиандрогенной терапии.

В связи с длительной нехваткой андрогена лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Этот риск следует оценить и должным образом наблюдать за состоянием таких пациентов.

Введение трипторелина в лекарственных дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, ее нормальное функционирование возобновляется после прекращения терапии. Поэтому данные диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время терапии аналогами ГнРГ и после ее прекращения, могут быть ложными.

Возможное повышение активности кислой фосфатазы во время начального периода терапии.

Может быть полезно проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, поскольку его показатель не должен превышать 1 нг/мл.

У женщин

Перед назначением Диферелина® (3,75 мг) следует убедиться, что пациентка не беременна.

При использовании агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани в среднем на 1% в месяц во время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск переломов костей в 2–3 раза.

Согласно имеющимся данным, снижение костной плотности у большинства женщин прекращается после завершения терапии.

Пока не существует конкретной информации о пациентках с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например противосудорожными или кортикостероидами, наследственная склонность к заболеванию остеопорозом, недостаточное, например нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минерализации костей может быть губительным для таких пациенток, решение о назначении трипторелина следует принимать индивидуально. Терапию можно начинать, только если положительный эффект превышает риск в соответствии с тщательно проведенной оценкой. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам по противодействию снижению минеральной плотности костной ткани.

• Женское бесплодие

Восстановление фолликулов может значительно возрасти вследствие введения трипторелина вместе с гонадотропными гормонами, склонными к этому пациенткам и особенно пациенткам с синдромом поликистоза яичников. Как и в случае применения других аналогов ГнРГ, было зафиксировано возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, связанного с применением трипторелина вместе с гонадотропными гормонами.

Реакция яичников на применение трипторелина вместе с гонадотропными гормонами может отличаться у разных пациенток, принимающих одинаковую дозу, и в некоторых случаях у одной пациентки во время различных циклов.

Необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение при индуцированной овуляции с проведением точного и регулярного биологического и клинического контроля: экспресс-тесты на уровень эстрогенов в плазме крови, УЗИ (см. раздел «Побочные реакции»).

При чрезмерной реакции яичников рекомендуется прервать цикл стимуляции путем прекращения введения гонадотропных гормонов.

У пациенток с почечной и печеночной недостаточностью конечный период полувыведения в среднем составляет 7-8 часов, тогда как его средний показатель у здоровых женщин составляет 3-5 часов. Несмотря на столь длительное действие, трипторелина уже не должно быть в крови на момент пересадки эмбриона.

• Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

Регулярное применение каждые 4 недели одного флакона лекарственного средства Диферелин® (3,75 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо определить уровень эстрадиола в плазме крови. Если показатель составляет менее 50 пг/мл, следует провести исследование на возможное органическое поражение.

Поскольку менструация в период лечения трипторелином должна прекратиться, необходимо уведомить пациентку о необходимости проинформировать своего врача в случае продолжения обычного менструального цикла.

Во время прохождения курса терапии и в течение 1 месяца после введения последней инъекции следует применять негормональные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

После прекращения терапии функция яичников возобновляется и овуляция происходит примерно через 2 месяца после введения последней инъекции.

При лечении маточных фиброидов рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброида. Было зафиксировано несколько случаев кровотечения у пациенток с подслизистыми фиброидами при лечении аналогом ГнРГ. Как правило, кровотечение происходит на 6–10 неделе от начала лечения.

• Рак молочной железы

Для обеспечения адекватного подавления функции яичников у женщин в предменопаузе лечение трипторелином назначают по крайней мере за 6–8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Ежемесячные инъекции трипторелина следует проводить по графику и без перерывов весь период терапии ингибитором ароматазы.

У женщин в предменопаузе, у которых диагностирован рак молочной железы и у которых после химиотерапии прекратились менструации, производство яичниками эстрогена может сохраняться или не сохраняться. Независимо от менструального статуса, необходимо подтвердить статус предменопаузы после химиотерапии и до начала терапии трипторелином по уровню концентрации эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в соответствии с референтными значениями для женщин в предменопаузе во избежание нежелательного лечения трипторели. После начала лечения трипторелином важно подтвердить адекватное угнетение функции яичников (менопаузы, индуцированной аналогом гонадотропина) путем проведения тестов на циркулирующий ФСГ и тестов на уровень эстрадиола с целью установления статуса истинной постменопаузы, если эта подгруппа женщин рассматривается относительно лечения ингибитором. . Соответственно, угнетение функции яичников должно подтверждаться низкими концентрациями ФСГ и эстрадиола в крови до начала лечения ингибитором ароматазы. Тесты повторяют каждые три месяца в период комбинированной терапии трипторелином и ингибитором ароматазы.

Эти меры преследуют цель избежать «рикошетного» увеличения уровней циркулирующего эстрогена на фоне терапии ингибитором ароматазы с соответствующими последствиями для рака молочной железы. Следует отметить, что уровни циркулирующего ФСГ снижаются в ответ на индуцированное аналогом гонадотропина угнетение функции яичников (индуцированную менопаузу), в отличие от природной менопаузы, при которой уровни ФСГ повышаются.

Трипторелин при его применении в качестве адъювантной терапии в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связывают с высоким риском остеопороза. О случаях остеопороза чаще сообщали после применения трипторелина в сочетании с ингибитором ароматазы, чем в сочетании с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%).

Плотность костной массы следует оценивать до начала терапии трипторелином, особенно у женщин с несколькими факторами риска развития остеопороза. Следует обеспечить тщательный мониторинг состояния этих пациентов, а при необходимости – лечение или профилактику остеопороза.

У женщин в предменопаузе лечение гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии трипторелином в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы следует проводить после тщательной индивидуальной оценки рисков и преимуществ.

Пациенткам, которым отменено лечение трипторелином, следует также отменить терапию ингибиторами ароматазы в течение 1 месяца после последнего применения трипторелина пролонгированного высвобождения.

При применении трипторелина в сочетании либо с ингибитором ароматазы, либо тамоксифеном риск развития нарушений со стороны скелетно-мышечной системы (включая боль в суставах и скелетно-мышечную боль) составляет 89% на фоне ингибитора ароматазы и примерно 76% на фоне тамоксифена. .

При применении трипторелина в сочетании с экземестаном или тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочном явлении, которое возникало очень часто. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании с экземестаном или тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска сердечно-сосудистых нарушений и кровяного давления.

При применении трипторелина в сочетании либо с экземестаном, либо с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали о гипергликемии и диабете как о предполагаемом побочном явлении, которое часто возникало. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании либо с экземестаном, либо с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска диабета с регулярным мониторингом глюкозы крови, а при необходимости – назначить соответствующую противодиабетическую терапию.

Депрессия возникала у примерно 50% пациенток, получавших трипторелин в сочетании либо с тамоксифеном, либо с экземестаном во всех группах лечения исследований TEXT и SOFT, однако у менее 5% пациенток депрессия была тяжелой (3–4 степени). Пациенток следует проинформировать об этом, а в случае появления симптомов – назначить соответствующее лечение. Пациентки с диагностированной депрессией или депрессией в анамнезе во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением.

Также следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению экземестана и тамоксифена относительно соответствующей информации по безопасности применения этих средств в сочетании с трипторелином.

Химиотерапия может вызвать временную аменорею или перманентное прекращение функции яичников из-за цитотоксического поражения гонадной ткани. Сохранение статуса предменопаузы после завершения химиотерапии следует подтвердить в соответствии с клиническими рекомендациями путем определения концентрации эстрадиола и ФСГ в крови и сравнения полученных значений с референтными для женщин в предменопаузе.

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующей опухолью головного мозга следует начинать после тщательной оценки риска и пользы от лечения.

У девочек начальная гонадная стимуляция может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.

После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.

Информация о состоянии репродуктивной функции у детей, проходивших лечение аналогами ГнРГ, ограничена. У большинства девочек регулярный менструальный цикл начинался в среднем через год после прекращения терапии.

Необходимо исключить возможность псевдопреждевременного полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечника, а также гиперплазия) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига).

При лечении преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться смещение эпифиза головки бедра. Предполагается, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению силы, необходимой для смещения эпифиза.

Беременность

Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. При лечении и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Перед назначением Диферелина® (3,75 мг), в частности, перед лечением от бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна.

У этой категории пациенток нет клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и каким-либо дальнейшим атипичным развитием ооцитов или беременности или ее следствия.

Кормление грудью

Трипторелин противопоказано применять в период кормления грудью.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые могут быть нежелательными эффектами терапии или результатом основного заболевания.

Дозы

• Рак предстательной железы

Одна внутримышечная инъекция Дифферлин® (3,75 мг) каждые 4 недели.

Продолжительность лечения

При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространенного гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют как сопутствующую терапию и после радиотерапии, клинические данные продемонстрировали, что радиотерапия с последующей длительной антиандрогенной терапией является более приемлемой, чем радиотерапия с последующей краткосрочной антидиагностической терапией. »).

Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими пособиями пациентам с высокорискованным локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, проходящими радиотерапию, составляет 2–3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором ингитором

• Преждевременное половое созревание

Лечение детей трипторелином следует проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Дети с массой тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение половины объема приготовленной суспензии.

Дети с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение двух третей объема приготовленной суспензии.

Дети с массой тела более 30 кг: 1 доза внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение полного объема приготовленной суспензии.

• Эндометриоз

Одна внутримышечная инъекция Дифферлин® (3,75 мг) каждые 4 недели.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) во время лечения. Курс лечения эндометриоза должен составлять не менее 4 месяцев и не более 6 месяцев. Не рекомендуется начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

• Женское бесплодие

Обычная терапевтическая схема базируется на применении одного флакона Дифферлин® (3,75 мг), который применяют внутримышечно во второй день менструального цикла. Сочетание с гонадотропинами следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелин® (3,75 мг).

• Лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

Одна внутримышечная инъекция Дифферлин® (3,75 мг) каждые 4 недели.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения ограничивается 3 мес.

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства пролонгированного высвобождения была выполнена точно по рекомендациям в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остается лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать.

• Рак молочной железы

Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недели в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы.

Терапию трипторелином начинают после завершения химиотерапии сразу после подтверждения статуса предменопаузы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение трипторелином обязательно начинают не менее 6–8 недель до начала лечения ингибитором ароматазы. Прежде чем приступать к лечению ингибитором ароматазы необходимо провести по меньшей мере две инъекции трипторелина (с интервалом 4 недели между инъекциями).

Во время лечения ингибитором ароматазы терапию трипторелином прерывать нельзя во избежание «рикошетного» повышения уровней циркулирующих эстрогенов у женщин в предменопаузе.

Рекомендованная продолжительность лечения при адъювантной терапии вместе с другой гормонотерапией составляет не более 5 лет.

Следует строго избегать случайных внутрисосудистых инъекций из-за того, что Диферелин® (3,75 мг) представляет собой микросферическую суспензию для инъекций.

НИЖНЕВЕДЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

Инструкция по использованию лекарственного средства

Дети.

Дифферлин® 3,75 мг предназначен для лечения преждевременного полового созревания у детей (начало заболевания у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет) под наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

При передозировке рекомендовано симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

Так как пациенты с местнораспространенным или метастатическим гормонзависимым раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, распространенные у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90% больных, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления и часто сложно определить причинно-следственные связи.

По наблюдениям лечения другими агонистами ГнРГ или хирургической кастрации, наиболее частые побочные реакции, связанные с терапией трипторелином, являются следствием его ожидаемого фармакологического действия. Они включали приливы и понижение либидо.

За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Указанные ниже побочные реакции расценивались как, по крайней мере, связанные с терапией трипторелином. Появление большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

* Эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в пролонгированной форме. При начальном повышении уровня циркулирующего в крови тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (

Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей.

Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, проходивших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, вызванной ГнРГ, и свидетельствует об участии гонадальных гормонов в инволюции тимуса.

У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ вместе с облучением, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением радиотерапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)

Как следствие снижения уровня эстрогенов наиболее распространенными побочными эффектами (ожидаемыми более 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушение сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль. животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы и астения.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Указанные ниже побочные реакции расценивались как, по крайней мере, связанные с терапией трипторелином. Появление большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

*Длительное применение:эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

**Краткопродолжительное применение:эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

В начале лечения, при временном повышении уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности, тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы носят временный характер и обычно проходят через 1–2 недели.

В течение одного месяца после первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метрорагию и меноррагию.

При лечении бесплодия с использованием гонадотропных гормонов возможно возникновение синдрома гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться гипертрофия яичников, диспноэ, тазовые боли и/или боли в животе.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска развития остеопороза.

Рак молочной железы

Наиболее частыми побочными реакциями на фоне терапии трипторелином в период до 5 лет в сочетании либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были приливы, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, утомляемость, бессонница, гипергидроз, вульвогин.

Нежелательные реакции, о которых сообщали на фоне применения трипторелина в сочетании с тамоксифеном (N=2325) или в сочетании с экземестаном (N=2318), представлены в следующей таблице и классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Указанные выше побочные реакции следует иметь в виду дополнительно к информации о побочных реакциях трипторелина у мужчин и женщин в предыдущих таблицах для полного описания профиля побочных реакций при применении супрессора функции яичников в комбинации с экземестаном или тамоксифеном.

Остеопороз наблюдали с более высокой частотой на фоне применения трипторелина с экземестаном, чем с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%) (см. «Особенности применения»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и переломы также чаще отмечали у пациенток, получавших трипторелин в сочетании с экземестаном, чем с тамоксифеном (соответственно 89% по сравнению с 76% и 6,8% по сравнению с 5,2%).

При применении трипторелина в комбинации или с экземестаном или тамоксифеном сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочном явлении, которое возникало очень часто (соответственно 23% и 22%).

На фоне применения трипторелина в сочетании либо с экземестаном, либо с тамоксифеном возникали часто случаи гипергликемии и сахарного диабета как предполагаемое побочное явление (гипергликемия – соответственно 2,6% и 3,4%; сахарный диабет – 2,3% и 2,3%. ).

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)

По наблюдениям лечения другими агонистами ГнРГ, самые частые побочные реакции, связанные с терапией трипторелином во время клинических исследований, возникали из-за его ожидаемого фармакологического действия: среди этих эффектов было вагинальное кровотечение, иногда низкой интенсивности (кровомазание).

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Указанные ниже побочные реакции считались, по крайней мере, возможным следствием лечения трипторелином.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Смешивание порошка с растворителем следует производить непосредственно перед инъекцией. Следует использовать только тот растворитель, который содержится в упаковке.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, шприцем для одноразового использования и двумя иглами (в блистерной упаковке) в картонной коробке.

По рецепту.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК.

Адрес

Парк д'aктивите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 СЕНЬ, Франция/

ИПСЕН ФАРМА.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция.