Энтивио порошок для концентрата для раствора для инфузий 300 мг флакон 1 шт

Действующее вещество: ведолизумаб.

1 флакон содержит 300 мг ведолизумабу.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Активный ход тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистические инфекции, в частности прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Препарат Энтивио® предназначен только для применения. Препарат должен быть восстановлен и разведенный перед применением. Энтивио® следует вводить в виде инфузии не менее чем в течение 30 минут.

Беременность

Данные о применении ведолизумабу беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Препарат Энтивио® следует применять в период беременности, если польза от применения превышает потенциальный риск для матери и ребенка.

Дети

Безопасность и эффективность применения ведолизумабу детям до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Водители

Препарат Энтивио® оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов сообщалось о случаях головокружение.

В клинических исследованиях применялись дозы до 10 мг / кг, что примерно в 2,5 раза превышает рекомендованную дозу. Дозолимитирующим токсичность в клинических исследованиях не наблюдалось.

Применение ведолизумабу исследовали при трех плацебо-контролируемых клинических исследований с привлечением пациентов с язвенным колитом (исследование GEMINI I) и болезнью Крона (GEMINI I и и III). Во время двух контролируемых исследований (GEMINI I и II) с привлечением 1434 пациентов, получавших ведолизумаб в дозе 300 мг на неделе 0 и недели 2, а затем каждые 8 или 4 недели с недели 6 в течение периода до 52 недель, и с привлечением 297 пациентов, получавших плацебо в период до 52 недель, сообщалось о развитии побочных реакций у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78% пациентов плацебо-группы. В течение 52 недель серьезные побочные реакции возникали у 19% пациентов, принимавших ведолизумаб, и у 13% пациентов плацебо-группы. При применении ведолизумабу каждые 8 недель и каждые 4 недели наблюдался подобный уровень побочных эффектов в клинических исследованиях фазы 3. В связи с развитием побочных реакций прекратили лечение 9% пациентов, принимавших ведолизумаб, и 10% пациентов плацебо-группы. Во время совокупных исследований GEMINI I и II в ≥ 5% пациентов наблюдались такие побочные реакции, как тошнота, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, гипертермия, слабость, головная боль, кашель. В 4% пациентов, получавших ведолизумаб, сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией.

Хранить при температуре 2-8°C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности - 3 года.

Действующее вещество: ведолизумаб;

1 флакон содержит 300 мг ведолизумаба;

Другие составляющие: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид, L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства : белый или белый порошок или плотная масса.

Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A33.

Фармакодинамика

Ведолизумаб является селективным кишечным иммуносупрессивным биологическим препаратом. Ведолизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, которые специфически связываются с интегрином α4β7, экспрессируемым преимущественно на лимфоцитах класса Т-хелперов, имеющих афинитет к тканям кишечника. Связываясь с α4β7 этих лимфоцитов, ведолизумаб ингибирует их адгезию к адгезивным молекулам адрес слизистой кишечника 1 (MAdCAM-1), однако не ингибирует их адгезию к адгезивным молекулам сосудистых клеток 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируются преимущественно на эндотелиальных клетках кишечника и играют принципиально важную роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани желудочно-кишечного тракта. Ведолизум не связывается с интегринами α4β1 и αEβ7 и не ингибирует их функцию.

Интегрин α4β7 экспрессируется у определенной подгруппы лимфоцитов памяти класса Т-хелперов, которые мигрируют преимущественно в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вызывают воспаление, характерное для язвенного колита и болезни Крона, являющихся хроническими воспалительными иммунологически опосредованными. Ведолизум уменьшает воспаление желудочно-кишечного тракта у пациентов с язвенным колитом. Ингибирование взаимодействия α4β7 с MAdCAM-1 под действием ведолизумаба препятствует трансмиграции в ткани кишечника специфических лимфоцитов памяти класса Т-хелперов через эндотелий сосудов в исследованиях на животных и обуславливает обратимое 3-кратное увеличение содержания этих клеток в периферической. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление желудочно-кишечного тракта

При колите в исследованиях на животных с использованием экспериментальной модели язвенного колита.

У здоровых добровольцев, у пациентов с язвенным колитом и у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не увеличивает в периферической крови содержание нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфоцитов или клеток-памяти класса. и при его применении не наблюдалось лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунное наблюдение и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите в исследованиях на животных, являющихся экспериментальной моделью рассеянного склероза. Ведолизум не влиял на иммунный ответ при антигенной стимуляции дермы и мышц (см. раздел «Особенности применения»). И наоборот, ведолизумб подавлял иммунный ответ на введение антигенов желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях, где ведолизумаб применялся в дозах в диапазоне от 2 до 10 мг/кг, у пациентов наблюдалось насыщение рецепторов α4β7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном наблюдении в кишечнике, более чем на 95%.

Ведолизум не влиял на миграцию CD4 ⁺ и CD8 ⁺ клеток в ЦНС, что подтверждается отсутствием изменений соотношения CD4 ⁺ /CD8 ⁺ в ликворе по результатам сравнения до и после введения ведолизумаба здоровым добровольцам. Эти данные согласуются с результатами исследований на животных, не обнаруживших никаких эффектов препарата по иммунному надзору в ЦНС.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ведолизумаба после однократного и многократного введения препарата изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с активным течением язвенного колита умеренной или тяжелой степени или болезнью Крона.

У пациентов, которым вводили ведолизумаб в дозе 300 мг в виде 30-минутной инфузии в неделе 0 и 2, средние концентрации в сыворотке крови на неделе 6 составляли 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение [СВ] ± 15,51) при язвенном. колите и 26,8 мкг/мл (СВ ± 17,45) при болезни Крона. Начиная с 6 недели, пациенты получали 300 мг ведолизумаба каждые 8 недель или каждые 4 недели. У пациентов с язвенным колитом средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 11,2 мкг/мл (СВ ± 7,24) и 38,3 мкг/мл (СВ ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 13,0 мкг/мл (СВ ± 9,08) и 34,8 мкг/мл (СВ ± 22,55) соответственно.

Деление. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что объем распределения ведолизумаба составляет около 5 литров. Связывание ведолизумаба с белками плазмы крови не оценивалось. Ведолизумаб – это терапевтические моноклональные антитела, и его связывание с белками плазмы крови не ожидается.

Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. У здоровых добровольцев ведолизумаб после введения в дозе 450 мг не проявлялся в ликворе.

Вывод . Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,169 л/сут и время полувыведения из сыворотки крови – 24 дня. Точный путь выведения ведолизумаба из организма неизвестен. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что низкое содержание альбумина, большая масса тела, предварительное лечение лекарственными средствами из группы антител к фактору некроза опухолей (ФНО) и присутствие в организме антител к ведолизумабу могут ускорять клиренс ведолизумаба. значимая.

Линейность . Ведолизум демонстрировал линейную фармакокинетику при концентрациях в сыворотке крови выше 1 мкг/мл.

Особые группы пациентов. Согласно популяционным фармакокинетическим анализам, возраст не влияет на клиренс ведолизумаба у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Формальные исследования по влиянию почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ведолизумаба не проводились.

- лечение активного течения неспецифического язвенного колита умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

- Лечение активного течения болезни Крона умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).'

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Активное течение тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистические инфекции, в частности прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились.

Исследовали совместное применение ведолизумаба с кортикостероидами, иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилатами у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу совместное применение ведолизумаба с этими лекарственными средствами не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумаба. Не проводились исследования влияния ведолизумаба на фармакокинетику препаратов, применявшихся совместно.

Вакцинация.

Следует с осторожностью применять живые вакцины, в частности живые вакцины для перорального применения, совместно с препаратом Ентивио^® (см. Раздел «Особенности применения»).

Ведолизум следует применять в медицинских учреждениях, обеспеченных оборудованием для оказания неотложной медицинской помощи в случае возникновения острых реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Соответствующий мониторинг и медицинские мероприятия должны быть доступны для немедленного применения при введении препарата Ентивио ^®.

Следует наблюдать за пациентами в течение каждого инфузионного введения препарата. При первых двух введениях необходимо наблюдать в течение примерно 2 ч после завершения инфузии по признакам и симптомам тяжелых реакций гиперчувствительности. При последующих введениях препарата следует наблюдать за пациентами в течение 1 ч после завершения инфузии.

Отслеживание.

Для улучшения отслеживания биологических средств следует четко регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Реакции, связанные с инфузией, и реакции гиперчувствительности.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией, и реакциях гиперчувствительности, в основном от легкой до умеренной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии тяжелых реакций, связанных с инфузией, анафилактических реакций или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить применение препарата Ентивио^® и начать соответствующую терапию (например, адреналином или антигистаминными препаратами) (см. Раздел «Противопоказания»).

При развитии связанных с инфузией реакций легкой или умеренной степени тяжести следует снизить скорость инфузии или прекратить введение препарата и начать соответствующую терапию. После исчезновения легких или умеренных реакций, связанных с инфузией, инфузионное введение можно восстановить. Врачам следует рассмотреть необходимость предварительной терапии (например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом) перед последующей инфузией пациентам с реакциями, связанными с инфузией ведолизумаба, от легкой до умеренной степени тяжести в анамнезе для минимизации рисков (см. »).

Инфекции .

Ведолизумаб представляет собой селективный кишечный антагонист интегрина, не имеющий определенной системной иммуносупрессивной активности.

Врачи должны принимать во внимание потенциально повышенный риск оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Ентивио^® не следует начинать у пациентов с активным течением тяжелых инфекций до момента, пока инфекции не будут контролируемыми. Врачам следует рассмотреть возможность воздержание от лечения пациентов, у которых наблюдается развитие тяжелых инфекций при длительном применении препарата Ентивио ^®. Следует проявлять осторожность при возможности применения ведолизумаба пациентам с контролируемой хронической тяжелой инфекцией или повторными тяжелыми инфекциями в анамнезе. Следует тщательно наблюдать за инфекциями до начала, во время и окончания лечения препаратом. Препарат Ентивио^® противопоказано применять пациентам с активным туберкулезом (см. Раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии ведолизумабом пациентов необходимо проверить наличие туберкулеза в соответствии с местной практикой. При диагностике латентного туберкулеза следует начать соответствующее противотуберкулезное лечение в соответствии с местными рекомендациями до начала терапии ведолизумабом. Пациентам, у которых диагностировали туберкулез во время терапии ведолизумабом, следует прекратить данную терапию до момента излечения инфекции.

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых иммунодепрессантов системного применения ассоциировалось с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая является редкой оппортунистической инфекцией, вызванной вирусом Джона Канингема (JC), что часто приводит к летальному исходу. Связываясь с α4β7 интегрином, который в основном экспрессируется на поверхности лимфоцитов кишечника, ведолизумаб оказывает иммунодепрессивное влияние на кишечник. Несмотря на то, что системный иммунодепрессивный эффект не наблюдался у здоровых добровольцев, влияние на функцию иммунной системы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника неизвестно.

Во время клинических исследований применение ведолизумаба не сообщалось о случаях развития ПМЛ. Однако врачи должны наблюдать за пациентами, принимающими ведолизумаб, по развитию или обострению неврологических признаков и симптомов, указанных в медицинской литературе, и направить пациента к врачу-неврологу в случае их возникновения. Пациентам необходимо предоставить карту-предупреждение с информацией о безопасности (см. «Способ применения и дозы»). При подозрении на развитие ПМЛ следует воздержаться от лечения ведолизумабом. При подтверждении ПМЛ следует отменить применение препарата.

Злокачественные новообразования.

Пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона имеют повышенный риск злокачественных новообразований. Иммуномоделирующие лекарственные средства могут повысить риск развития злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Биологические препараты.

Клинические исследования по применению ведолизумаба пациентам, ранее получавшим лечение натализумабом или ритуксимабом, отсутствуют. Следует проявлять осторожность при применении препарата Ентивио^® таким пациентам.

Пациентам, ранее применяли натализумаб, обычно следует подождать минимум 12 недель до начала терапии препаратом Ентивио ^®, если иное не показано за клиническим состоянием пациента.

Данные клинических исследований совместного применения ведолизумаба с биологическими иммуносупрессантами неизвестны. Поэтому применение препарата Ентивио^® пациентам, которые принимают такие препараты, не рекомендуется.

Живые пероральные вакцины.

Во время плацебо-контролируемых исследований с привлечением здоровых добровольцев разовая доза 750 мг ведолизумаба не снижала уровень защитного иммунитета к вирусу гепатита В у пациентов, которым применили рекомбинантную вакцину поверхностного антигена. Пациенты, принимавшие ведолизумаб, имели более низкий уровень сероконверсии после применения инактивированной пероральной вакцины против холеры. Влияние на другие вакцины для перорального и назального применения неизвестно. Всем пациентам рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с текущими рекомендациями по вакцинации до начала терапии препаратом Ентивио ^®. Пациентам, принимающим ведолизумаб, можно продолжать получать инактивированные вакцины. Данные о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, применяющих ведолизумаб, отсутствуют. Вакцину против гриппа необходимо применять инъекционно согласно установленной клинической практике. Другие живые вакцины можно совместно применять с ведолизумабом только тогда, когда польза преобладает потенциальный риск.

Индукция ремиссии при болезни Крона.

Индукция ремиссии при болезни Крона у некоторых пациентов может занять примерно 14 недель. Причины этого полностью неизвестны и предположительно связаны с механизмом действия. Это следует учитывать, особенно пациентам с тяжелым течением заболевания, которые не получали терапию антагонистами ФНО-α на предыдущих этапах.

Субгрупповой анализ, проведенный во время клинических исследований, показал, что ведолизумаб менее эффективен при индукции ремиссии при болезни Крона у пациентов, не получающих сопутствующую терапию кортикостероидами, чем у пациентов, которые ее получают (несмотря на совместное применение иммуномодуляторов).

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности и продлить их применения в течение не менее 18 недель после последнего введения препарата Ентивио ^®.

Беременность.

Данные по применению ведолизумаба беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Препарат Ентивио^® следует применять в период беременности, если польза от применения превышает потенциальный риск для матери и ребенка.

Кормление грудью.

Было обнаружено, что ведолизумаб проникает в грудное молоко человека. Влияние ведолизумаба на младенцев неизвестно. Применение ведолизамаба женщинам, кормящим грудью, должно учитывать преимущества терапии для матери и потенциальные риски для младенца.

Фертильность.

Данные о влиянии ведолизамаба на фертильность человека неизвестны. Воздействие на фертильность представителей мужского и женского пола у животных формально не исследовали.

Препарат Ентивио^® оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов сообщалось о случаях головокружение.

Следует начинать и проводить терапию под наблюдением врача, специализирующегося на диагностике и лечении язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует предоставить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и карточку-предупреждение пациента.

Язвенный колит. Рекомендуемая доза составляет 300 мг Ентивио^® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого – каждые 8 недель.

Продолжение терапии пациентов с язвенным колитом следует тщательно пересмотреть, если в течение 10 недель не наблюдается признаков терапевтического эффекта (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут извлечь пользу от увеличения частоты внутривенного применения препарата в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивио ^®, следует снизить дозу и / или прекратить терапию кортикостероидами соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, если терапию препаратом было приостановлено и необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивио^® каждые 4 недели. В ходе клинических исследований сообщалось о приостановлении терапии на период до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата возобновлялась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию (см. «Побочные реакции»).

Болезнь Крона . Рекомендуемая доза составляет 300 мг Ентивио^® в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого – каждые 8 недель.

Пациенты с болезнью Крона, не отвечающие на терапию, могут получить эффект от введения препарата на 10 неделе лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение, рекомендуется продолжать лечение каждые 8 недель, начиная с 14 недели терапии. Пациентам с болезнью Крона не следует продолжать лечение препаратом, если до 14 недели лечения не наблюдается терапевтического эффекта (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут извлечь пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивио ^®, следует снизить дозу и / или прекратить терапию кортикостероидами соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии. В случае, если терапию препаратом было приостановлено и необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивио^® каждые 4 недели. В ходе клинических исследований сообщалось о приостановлении терапии на период до 1 года. При возобновлении терапии эффективность препарата возобновлялась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию (см. «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке дозы. Популяционный анализ данных показал отсутствие влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью . Применение препарата Ентивио^® таким пациентам не исследовали. Специальные рекомендации по дозировке отсутствуют.

Препарат Ентивио^® предназначен только для применения. Препарат должен быть восстановлен и разведен перед применением (см. инструкцию по разведению ниже). Ентивио^® следует вводить в виде инфузии не менее чем в течение 30 минут. Следует наблюдать состояние пациента во время и после инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Инструкция по разведению.

1. Приготовление раствора Ентивио^® для введения проводится с соблюдением стерильности.

2. Удалить защитный колпачок из флакона и обработать резиновую пробку пропертым тампоном. Приготовить восстановленный раствор ведолизумаба, используя 4,8 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20–25 °C) с помощью шприца с иглой размером 21–25.

3. Вставить иглу шприца в центральную часть резиновой пробки флакона. Струю жидкости следует направлять на стенку флакона во избежание чрезмерного вспенивания раствора.

4. Осторожно перемешивать круговыми движениями содержимое флакона в течение 15 секунд. Нельзя стряхивать и переворачивать флакон.

5. Оставить флакон на 20 минут при комнатной температуре (20–25 °C) для восстановления и оседания пены в случае ее образования. Флакон можно аккуратно возвращать круговыми движениями для проверки полного растворения препарата в течение этого времени. Если препарат полностью не растворился в течение 20 минут, оставить его еще на 10 минут.

6. Перед последующим разведением восстановленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или изменение цвета (обесцветивание). Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Восстановленный раствор с неподходящими цветовыми характеристиками и видимыми твердыми частицами нельзя применять.

7. После достижения растворения следует осторожно перевернуть флакон три раза.

8. Немедленно набрать 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивио ^®, используя шприц с иглой размером 21-25.

9. Добавить 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивио^® к инфузионного пакета с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия (нет необходимости удалять 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия с инфузионного пакета перед добавлением препарата Ентивио ^®). Нельзя добавлять любые другие лекарственные средства в разбавленного раствора препарата Ентивио^® или к системе для внутривенного вливания. Необходимо использовать раствор для инфузий в течение 30 минут.

После приготовления восстановленного раствора следует использовать немедленно. Нельзя хранить восстановленный раствор или разбавленный раствор для инфузий для повторного применения. Флакон предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети . Безопасность и эффективность применения ведолизумаба детям до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

При клинических исследованиях применялись дозы до 10 мг/кг, что примерно в 2,5 раза превышает рекомендованную дозу. Дозолимитирующая токсичность в клинических исследованиях не наблюдалась.

Краткое содержание профиля безопасности

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях: инфекции (такие как назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп и синусит), головные боли, тошнота, пирексия, усталость, кашель, артралгия.

Клинически значимых отличий в общем профиле безопасности и побочных реакциях у пациентов, получавших ведолизумаб в виде подкожных инъекций, не наблюдалось по сравнению с профилем безопасности, который наблюдался в клинических исследованиях у пациентов, которым вводили ведолизумаб внутривенно.

Применение ведолизумаба исследовали во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований с привлечением пациентов с язвенным колитом (исследование GEMINI 1) и болезнью Крона (GEMINI 2 и 3). Во время двух контролируемых исследований (GEMINI 1 и 2) с вовлечением 1434 пациентов, получавших ведолизумаб в дозе 300 мг в неделе 0 и неделе 2, а затем каждые 8 или 4 недели из недели 6 в течение периода до 52 недель и с вовлечением 297 пациентов, получавших плацебо в период до 52 недель, сообщалось о развитии побочных реакций у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78% пациентов плацебо-группы. В течение 52 недель серьезные побочные реакции возникали у 19% пациентов, принимавших ведолизумаб, и у 13% пациентов плацебо-группы. При применении ведолизумаба каждые 8 недель и каждые 4 недели наблюдался подобный уровень побочных эффектов в клинических исследованиях фазы 3. В связи с развитием побочных реакций прекратили лечение 9% пациентов, принимавших ведолизумаб, и 10% пациентов плацебо-группы. В ходе совокупных исследований GEMINI 1 и 2 у ≥ 5% пациентов наблюдались такие побочные реакции, как тошнота, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, гипертермия, усталость, головная боль, кашель. У 4% пациентов, применявших ведолизумаб, сообщалось о развитии реакций, связанных с инфузией.

В ходе меньшего по продолжительности (10-недельного) плацебо-контролируемого индукционного исследования GEMINI 3 побочные реакции были подобны тем, что наблюдались во время длительных 52-недельных клинических исследований, и возникали с меньшей частотой.

В другом исследовании 279 пациентов принимали ведолизумаб на недели 0 и 2, позже – применяли плацебо до 52 недели. У 84% этих пациентов возникали побочные реакции, а у 15% – серьезные побочные реакции.

Пациенты (n=1822), предварительно вовлеченные в фазы 2 и 3, были включены в открытое исследование продолжающегося ведолизумаба и получали ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 недели.

Ниже приводятся побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в постмаркетинговом применении, по классам систем органов.

Нежелательные эффекты по частоте ^* возникновение классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 1/10), нечасто (≥ 1/1000, 1/100) и очень редко (1/10000 ). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции подаются в порядке их уменьшения.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: назофарингит.

Часто: бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит.

Нечасто: инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз полости рта, опоясывающий лишай.

Очень редко: пневмония.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: анафилактическая реакция, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто парестезия.

Со стороны органов зрения.

Очень редко: нечеткость зрения.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: орофарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне.

Нечасто: фолликулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия.

Часто: мышечные спазмы, боли в спине, мышечная слабость, усталость, боли в конечностях.

Общие нарушения и изменения в месте ввода.

Часто гипертермия.

Нечасто реакция в месте инфузии (включая боль в месте инфузии, раздражение в месте инфузии), реакции, связанные с инфузией, озноб, ощущение холода.

*Частота базируется на данных клинических исследований при внутривенном введении, за исключением случаев, когда указано.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции, связанные с инфузией. В ходе контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 у 4% пациентов, применявших ведолизумаб, и у 3% пациентов плацебо-группы наблюдались побочные реакции, которые были определены как реакции, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»). Ни одна из реакций, связанных с инфузией, не наблюдалась чаще 1%. Большинство реакций на инфузию было от легкой до умеренной степени тяжести и у

Сообщалось о развитии 1 серьезной побочной реакции у пациента с болезнью Крона во время второго инфузионного введения (отмечались такие симптомы, как одышка, бронхоспазм, крапивница, приливы, сыпь, повышение артериального давления и сердечного ритма), которая была успешно урегулирована прекращением применением антигистаминных препаратов и внутривенного применения гидрокортизона. У пациентов, получавших лечение ведолизумабом на неделе 0 и 2 с последующим применением плацебо, после потери ответа на лечение и восстановление терапии ведолизумабом не наблюдалось повышения уровня развития реакций, связанных с инфузией.

Инфекции . В ходе контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 уровень развития инфекций был 0,85 на пациенто-год при применении ведолизумаба и 0,70 в группе плацебо. Инфекции в основном включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжали прием ведолизумаба после исчезновения признаков инфекции.

Во время контролируемых исследований GEMINI 1 и 2 уровень развития тяжелых инфекций был 0,07 на пациенто-год при применении ведолизумаба и 0,06 в плацебо-группе. С течением времени не наблюдалось значительного повышения уровня развития тяжелых инфекций.

Тяжелые инфекции у пациентов, которым применяли ведолизумаб во время контролируемых открытых исследований, включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезную септицемию, листериозный менингит, цитомегаловирусный колит.

В клинических исследованиях с внутривенным введением ведолизумаба частота инфекций у пациентов, получавших ведолизумаб, с ИМТ (индекс массы тела) 30 кг/м ² и выше была выше, чем у пациентов с ИМТ менее 30 кг/м ² .

В клинических исследованиях с внутривенным введением ведолизумаба был зарегистрирован несколько более высокий уровень серьезных инфекций у пациентов, ранее получавших терапию антагонистами TNFα, по сравнению с пациентами, которые не получали предварительной терапии антагонистами TNFα.

Иммуногенность . В контролируемых исследованиях GEMINI 1 и 2 ведолизумаб продемонстрировал иммуногенность на уровне 4% (у 56 из 1434 пациентов, получавших длительное лечение ведолизумабом, в определенное время в течение лечения были обнаружены антитела к ведолизумабу). У 9 из этих 56 пациентов положительная реакция на антитела была персистирующей (антитела к ведолизумабу оказывались на двух или более визитах в рамках исследования) и у 33 пациентов выработались нейтрализующие антитела к ведолизумабу.

Частота определения антител к ведолизумабу, выявленным у пациентов через 16 недель после приема последней дозы ведолизумаба (через примерно 5 периодов полувыведения после приема последней дозы), составляла примерно 10% в исследованиях GEMINI 1 и 2.

В контролируемых исследованиях GEMINI 1 и 2 у 5% (3 из 61) пациентов, у которых были обнаружены нежелательные явления, по оценке исследователя относившиеся к реакциям, связанным с инфузией, положительная реакция на антитела к ведолизумабу была персистирующей.

В общем, не было определено никакой явной корреляции между выработкой антител к ведолизумабу и клиническим ответом на препарат или нежелательными явлениями. Однако количество пациентов, у которых выработались антитела к ведолизумабу, было слишком ограничено, чтобы можно было сделать окончательную оценку.

Злокачественные новообразования . В общем, результаты клинических исследований не указывают на повышенный риск злокачественных новообразований при лечении ведолизумабом, однако количество случаев злокачественных новообразований было небольшим и длительное влияние было ограничено. Оценка долгосрочной сохранности продолжается.

3 года.

Доказанная стабильность восстановленного раствора в флаконе составляет 8 часов при температуре от 2 до 8 °C. Доказанная стабильность разбавленного в 0,9% растворе натрия хлорида препарата в инфузионном пакете составляет 12 ч при температуре от 20 до 25 С или в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С. Комбинированная стабильность препарата Ентивио^® во флаконе и инфузионных пакете с 0,9% раствором натрия хлорида составляет 12:00 при температуре от 20 до 25 °C или 24 часа при температуре от 2 до 8 °C. 24-часовой срок хранения может включать период пребывания до 8 часов при температуре от 2 до 8 С для восстановленного раствора во флаконе и до 12 часов при температуре от 20 до 25 С для разбавленного раствора в инфузионном пакете; Оставаемые до достижения периода времени 24 часа инфузионный пакет должен храниться в холодильнике (2–8 °C).

Не замораживать восстановленный раствор во флаконе или в инфузионном пакете.

¹ До 30 минут для восстановленного раствора.

² Подразумевается, что восстановленный раствор сразу растворяют в 0,9% растворе хлорида натрия и хранят исключительно в инфузионном пакете. Время нахождения восстановленного раствора во флаконе следует отнимать от времени нахождения разбавленного раствора в инфузионном пакете.

³ Этот период может включать в себя хранение до 12 часов при температуре от 20 до 25 °C.

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

В связи с отсутствием исследований по совместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Адрес

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/Ст. Peter-Strasse 25, 4020 Линз, Австрия.