Иринотекан Амакса концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 15 мл (300 мг) 1 шт

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

Вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.
• Период кормления грудью.
• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.
• Одновременное лечение зверобоем

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Беременные

Пользу от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Водители

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Наиболее частые побочные реакции: ранняя и отсроченная диарея, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, алопеция и лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания. Проявления токсичности, требующих ограничения дозы и серьезные побочные эффекты, которые требуют немедленной медицинской помощи: ранняя и отсроченная диарея, могут быть тяжелой степени и устойчивыми, нейтропения, тошнота и/или рвота и затрудненное дыхание.

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку Иринотекан Амакс оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.

Противопоказано взаимодействие с вакциной против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

Вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор желтого цвета.

Другие антинеопластичес средства. Код ATХ L01X Х19.

Фармакологические.

Иринотекан Амакс является полусинтетической веществом, производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которая по сравнению с иринотеканом более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / ^м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам с известными гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодня недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг / м ² 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазный плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс - 15 л/ч / м ^2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 157 л / ^м2 поверхности тела. Период полувыведения из плазмы во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Связывание с белками плазмы крови в исследовании in vitro составляет примерно 65% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, и 22% - с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемии (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг / ^м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, сравнима с таковой при дозе 350 мг / м ² у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) неизмененном иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичности (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК), если пациенты не получали предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· В качестве монотерапии, если установлен режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Иринотекан Амакс в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Иринотекан Амакс применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан Амакс применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

• чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).

• Период кормления грудью (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. Раздел «Особенности применения»).

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.

• Одновременное лечение зверобоем (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Живые атенуйованих вакцины.

Полная информация о противопоказаниях цетуксимабу, бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакс противопоказано:

Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Зверобой продырявленный - в небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг / м ² поверхности тела вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42% . Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано при лечении иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит), но ответ на такие вакцины может быть снижена.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакс Не рекомендуется:

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных средств через цитохром P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекана и индукторов / ингибиторов данного метаболического пути, поскольку это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и / или UGT1A1 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) - результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов, индукторов CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), приводит к уменьшению эффективности иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

Фенитоин - из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) - в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) - одновременное назначение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана - SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) - риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеализибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакс следует применять с осторожностью

Антагонисты витамина К - в связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения (МНО). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной взаимодействия - невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации.

5-ФУ / ФК: одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Применять препарат Иринотекан Амакс следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, который специализируется на проведении противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях Иринотекан Амакс необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равный 2,

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи) таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Пациентов следует сообщить о риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан Амакс и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакс. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан Амакс. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своего врача или врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан Амакс.

Рекомендуемое сегодня противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение, затем по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше чем 12:00.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм ^3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (что требует регидратации внутривенным путем)

- диарея, сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III-IV степени в соответствии с Шкалы оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III-IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения препаратом Иринотекан Амакс рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток / мм ³⁾ в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакс пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. Раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством Иринотекан Амакс рекомендуется с профилактической целью применять противорвотное препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с Антихолинэстеразные активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед каждым последующим применением препарата Иринотекан Амакс рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Со стороны дыхательной системы.

Во время лечения данным препаратом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию некроза тканей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакс следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять Иринотекан Амакс к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Со стороны сердца.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

У пациентов, имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразования, иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние имуносупресантив / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивной лучевую терапию (например, облучения> 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением крайней необходимости. Польза от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам репродуктивного возраста - в течение лечения и 3 месяца после лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Меченый ^14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства Иринотекан Амакс и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для инфузий необходимо разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакс следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакс из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы.

При монотерапии препарат Иринотекан Амакс обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или находящихся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза Иринотекан Амакс составляет 350 мг / м ² поверхности тела, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по ниже указанному схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические»). Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м ² 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способы сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба. Для получения информации о дозировке и способы применения бевацизумаба, обратитесь к краткой характеристике данного лекарственного средства. Информацию о дозировке и иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах краткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Иринотекан Амакс следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу Иринотекан Амакс и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеприведенных побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амакс и / или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15-20%:

- гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающееся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени))

- негематологическая токсичность (III-IV степени).

Следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимаба.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом иринотекана / 5-ФУ / ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумаба.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки. Для информации о коррекции дозы в случае комбинированной терапии обратитесь к краткой характеристике капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Иринотекан Амакс следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амакс необходимо определять по уровню билирубина в крови (при увеличении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг / м ² поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг / м ² поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применять Иринотекан Амакс пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводилось (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще обнаруживается снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевых препаратов, Иринотекан Амакс следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяются к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования.

Данные по побочных реакций были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.

Самыми распространенными (≥1 / 10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотекан Амакс сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / ^м2 в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.

ЗапорНаблюдался в менее чем 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм ^3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно в 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина

Тромбоцитопения (£ 50000 клеток / мм ^3. Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение в менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, дополнительно к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени был основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ / ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III / IV степени - диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан / 5-ФУ / ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связанные с применением терапии, со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, что, возможно или вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / ^м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорВследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% пациентов количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм ^3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно в 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели.

Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящее повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих побочных реакции, связанные с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационного наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, ЦМВ колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота или сепсиса.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства.

Запечатанный флакон 3 года.

После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инъекций (0,9% раствор (масса / объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса / объем) глюкозы) при температуре 15-25 °C в течение 12:00 или при температуре 2-8 °C в течение 48 часов, при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 °C в течение не более 24 часов.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры безопасности».

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ / AqVida GmbH.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Амакс ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.