Капецитабин Амакса таблетки покрыты пленочной оболочкой по 500 мг 12 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

Пленочная оболочка:

• для таблеток по 150 мг - Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172);
• для таблеток по 500 мг - Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е172).

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидинами. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

Препарат может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотератия. Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза капецитабина составляет 2500 мг / м2 и применяется в виде трехнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина делят на два приема (по 1250 мг / м2 утром и вечером).

Беременные

Не назначается.

Дети

Не назначается.

Водители

Не назначается.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения , анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

Срок годности - 30 месяцев.

Действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

Пленочная оболочка:

Для таблеток по 150 мг - Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172)

Для таблеток по 500 мг - Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые оболочкой 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы;

Таблетки, покрытые оболочкой 500 мг персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические.

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения - 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют с помощью нескольких ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / ^м2 / сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были подобными. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг / м ² в 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4 , 67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах в плазме составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы in vitro продемонстрировали, что в капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы и не было обнаружено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / ^м2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не имели существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени.

Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек.

При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Больные пожилого возраста.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы.

После приема внутрь 825 мг / ^м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Рак молочной железы:

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)

- метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в сочетании с препаратами на основе платины.

Гиперчувствительность к капецитабина, к любому компоненту препарата или фторурацила.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Беременность и период кормления грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства. Поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму.

Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом Фармакокинетические исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (MHС) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиевой кислоты показали, что фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день ) - лишь 2000 мг / ^м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг / м ² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м ² в сутки) по сравнению с 3000 мг / м ² в сутки при применении этого препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м ² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м ² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабин Амакс в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея:За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация:Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Обезвоживание может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с нефротоксичными препаратами. Острая почечная недостаточность, дополнительно к дегидратации, потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечения Капецитабин Амакс необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитувальних побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв и / или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат капецитабин.

Кардиотоксичность:Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина больным с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. При назначении капецитабина больным с гипо- или гиперкальциемией необходимо проявлять осторожность.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: при назначении капецитабина больным с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов при назначении капецитабина больным с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина: в исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома 450 2С9 фермента. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени при применении капецитабина необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин) повышенная по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ). Нельзя исключить связь между снижением уровней ДПД и усилением потенциально летальных токсических эффектов 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД форуме дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности гетерозиготные мутации гена DPYD) (если считается, что польза применения капецитабина преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить к решению возникшей ситуации. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Кожные реакции: лечение капецитабином может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Вспомогательные вещества: поскольку препарат как вспомогательное вещество содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальный негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Беременность

Применение капецитабина беременным изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Капецитабин Амакс не рекомендуется кормить грудью младенцев.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Капецитабин Амакс может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности. Стандартную и пониженную дозу рассчитывают на площадь поверхности тела.

Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая начальная доза при применении капецитабина качестве адъювантной терапии рака ободочной кишки, метастатического колоректального рака, местно распространенного или метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг / м ² поверхности тела, которую принимают дважды в день (утром и вечером, суточная доза составляет 2500 мг / м ² поверхности тела), ежедневно в течение 14 дней, после чего делают 7-дневный перерыв. Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг / м2 ² раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом в сочетании с доцетакселом 75 мг / м ² раз в 3 недели в виде 1-часовой инфузии. Премедикация оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 ² раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м2 ² раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации иринотекана (200 мг / ^м2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг / м2 ² раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы Капецитабин Амакс 1250 мг / ^м2 или 1000 мг / ^м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецитабин Амакс 1250 мг / ^м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецитабин Амакс 1000 мг / м ² в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и / или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными будут угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе.

Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов 9 / л и / или тромбоцитов 9 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время незапланированного лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов 9 / л или тромбоцитов 9 / л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капецитабин АМАКС

(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4,0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, препарат необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушением функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушением функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин при Кокрофт-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таким в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / ^м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг / м ² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или IV степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у больных старше 60 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старше 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (старше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

- Капецитабин в комбинации с доцетакселом: у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам старше 60 лет при комбинированном лечении рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг / ^м2 два раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов старше 60 лет пониженной начальная доза капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг / м ² раза в сутки.

- Капецитабин в комбинации с иринотеканом: для больных старше 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 800 мг / м ² раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность для детей не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабина при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались при монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям к применению.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных из трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте по общей частотой в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение.

Сосудистые расстройства: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - ладонно-подошвенный синдром часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения часто - повышение температуры, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основе данных по безопасности по более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и которые наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований. Редкие побочные реакции, о которых было проинформировано при комбинированной терапии капецитабином, соответствуют побочным реакциям, о которых было проинформировано при монотерапии капецитабином с комбинированным агентом (литературные данные или краткая характеристика лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при комбинированной терапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения * нейтропеническая лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения *.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - расстройства сна, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень часто - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто - слезоточивость; часто - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатый зрение.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях; часто - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре, астения часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто - повреждения от удара.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции III-IV степеней.

Опыт постмаркетингового применения

В период постмаркетингового применения препарата были зафиксированы такие серьезные побочные реакции:

Со стороны органа зрения: редко - стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Кардиальные нарушения: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэт желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - кожная красная волчанка очень редко - тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / ^м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / ^м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти 50% больных. По результатам исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, по данным исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста

У пациентов старше 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами моложе 60 лет. В большего количества пациентов старше 60 лет, получавших комбинированное лечение Кселодой Амакс и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами моложе 60 лет.

В исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Анализ данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% - у больных без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

30 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.

Для 150 мг: по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Лабораториос Нормон С. А. / Laboratorios Normon, SA.

Адрес

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания / Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Амакс ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom