Карбоплатин-Виста концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл флакон 45 мл (450мг) 1шт

Действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

Вспомогательное вещество : вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01Х А02.

Фармакодинамика

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, представляющим собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат приводит к регрессии первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественную схожесть механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика

После введения (300–500 мг/м ² ) при клиренсе креатинина около 60 мл/мин и выше концентрация в плазме крови снижается двухфазно: продолжительность первой фазы – 1,1–2 часа, второй – 2,6–5,9 часа. Увеличение плазменной концентрации в зависимости от дозы и AUC (площадь под кривой) описывается линейной фармакокинетикой. Клиренс, объем распределения и среднее время циркуляции в крови составляют соответственно 4,4 л/ч, 16 л и 3,5 часа. Практически не связывается с белками плазмы, однако высвободившаяся из карбоплатина платина необратимо соединяется с белками и ее период полувыведения составляет 5 суток. Подвергается гидролизу с образованием активных соединений, взаимодействующих с молекулами ДНК. Основным путем элиминации есть почечная экскреция; при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше 65% дозы выводится с мочой в течение 12 часов, в течение 24 часов – 71% и только 3–5% платины выделяется в течение 24–96 часов. Для пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима корректировка режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг (так, при AUC 4–5 мг/мл/мин тромбоцитопения и лейкопения составляют 16 и 13% соответственно, при AUC 6–7 мг/мл/мин – 33 и 34%).

В виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака легких.

Карбоплатин противопоказан:

При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин), за исключением случаев, когда по решению врача и пациента возможные преимущества от лечения преобладают над рисками; при гиперчувствительности к карбоплатину и другим соединениям платины в анамнезе; при тяжелых формах миелосупрессии; при нарушениях слуха; при острых инфекциях; при кровоточащих опухолях и других значительных кровопотерях; при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки; в период кормления грудью.

Карбоплатин-Вист использовать исключительно для приготовления одной дозы.

Контакты с кожей и/или глазами

При контакте карбоплатина с кожей или глазами место поражения необходимо тщательно промыть водой или физраствором. Раздражение на коже можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу.

Указания по безопасному использованию цитостатических веществ

1. Подготовкой Карбоплатина к его применению может заниматься только квалифицированный персонал, который был обучен безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами.

2. Приготовление препарата для введения следует проводить в специально отведенном для этого месте с соблюдением асептических условий.

3. При приготовлении следует использовать специальные защитные перчатки.

4. Следует принять меры предосторожности во избежание случайного контакта средства с глазами. В случае контакта с глазами необходимо хорошо промыть их водой и/или физраствором.

5. Беременным женщинам не следует контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами.

6. Утилизацию материалов (шприцы, иглы и др.), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и соблюдением мер безопасности. Остатки и твердые отходы необходимо поместить в закрытый с двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °C. Жидкие отходы можно смыть большим количеством воды.

7. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием для одноразового использования.

8. Для всех шприцев и инфузионных систем необходимо использовать насадки типа «Луэр-лок». Для минимизации давления и возможного образования аэрозоля рекомендуется использование игл большого диаметра. Образование аэрозоля можно уменьшить также путем использования иглы воздуховода.

Утилизация.

Остатки неиспользованного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с национальными требованиями по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

В связи с ростом риска тромбозов при онкологических заболеваниях часто применяется антикоагулянтная терапия. Из-за высокой индивидуальной вариабельности коагуляции у больных и возможного взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией может возникнуть необходимость назначения пероральных антикоагулянтов, увеличение частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение). При одновременном приеме карбоплатина и варфарина следует быть очень аккуратным, поскольку наблюдались случаи повышения показателей МНВ.

Противопоказано одновременное применение:

- с вакциной против желтой лихорадки – риск летального генерализованного вакцинального заболевания.

Не рекомендуется одновременное применение:

- с живыми ослабленными вакцинами (за исключением вакцины против желтой лихорадки) – риск системного заболевания, возможно с летальным исходом. Этот риск увеличивается у индивидуумов, у которых уже имеется иммуносупрессия в связи с основным заболеванием. Следует использовать неактивированную вакцину при наличии (полиомиелит);

- с фенитоином, фосфофенитоином – риск обострения судорог в результате снижения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте, связанный с применением цитотоксического лекарственного средства, или риск усиления токсичности xb потери эффективности цитотоксического препарата в связи с повышением печеночного метаболизма, вызванного;

- нефротоксических и ототоксических средств, например аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Изменения почечного клиренса, спровоцированные использованием данных средств, могут привести к повышенной токсичности.

При одновременном применении следует учитывать следующее:

- циклоспорин (а также такролимус и сиролимус): слишком высока иммуносупрессия с риском лимфопролиферации;

- аминогликозиды: одновременное применение карбоплатина с аминогликозидными антибиотиками требует взвешенного подхода в связи с кумулятивной нефротоксичностью и токсичностью для органов слуха, в частности для пациентов с нарушением функции почек;

- петлевые диуретики: одновременное применение карбоплатина с петлевыми диуретиками требует взвешенного подхода в связи с кумулятивной нефротоксичностью и токсичностью для органов слуха;

- хелатирующие агенты: следует избегать одновременного применения карбоплатина с хелатирующими агентами, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина.

При комбинировании карбоплатина с другими веществами, подавляющими костный мозг, могут усиливать действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжелая и длительная миелотоксичность за счет снижения почечного клиренса карбоплатина. Комбинированная терапия карбоплатином и другими миелосупрессивными препаратами может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, а также эффекты других препаратов, обладающих нефротоксическим, нейротоксическим, ототоксическим и миелосупрессивным действием.

Карбоплатин ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; При применении вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Карбоплатин усиливает вызванное ранее цисплатином нейротоксическое и ототоксическое действие.

Другие миелотоксические препараты и лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению и тромбоцитопению).

Карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином.

Карбоплатин взаимодействует с компонентами игл, шприцев, катетеров, наборов для внутривенного введения алюминиевых препаратов с образованием черного осадка, в связи с чем такие предметы не следует использовать для введения карбоплатина.

Введение карбоплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением карбоплатина следует осуществлять контроль за уровнем форменных элементов периферической крови и лабораторных показателей функции почек и печени, и при выявлении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени, применения лекарственного средства следует прекратить.

Гематологическая токсичность.

Пациенты, которые проходили серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с тяжелым общим состоянием здоровья или пациенты в возрасте от 65 лет, пациенты с нарушением функции почек и пациенты, получающие одновременно лечение другими нефротоксическими препаратами, могут страдать тяжелой и длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»). Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты. При тяжелом угнетении функции костного мозга введение препарата должно быть приостановлено. Пациенты с тяжелым угнетением функции костного мозга могут нуждаться в трансфузионной терапии. Острый промиелоцитарный лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) были зарегистрированы через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами.

Миелосупрессивное действие карбоплатина в значительной степени зависит от почечного клиренса, поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином следует тщательно оценивать функцию почек. Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии. Возникающая анемия является частой и кумулятивной, в некоторых случаях может потребоваться переливание крови. Сообщалось о развитии гемолитической анемии с присутствием медикаментозных серологических антител у пациентов, получавших карбоплатин. Такая анемия может быть летальной. Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозоограничивающими. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния периферической крови при лечении Карбоплатином для коррекции режима дозирования и графика терапии с целью минимизации побочных эффектов. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21-е сутки, а у пациентов, получающих комбинированную терапию – на 15-е сутки. Не следует начинать следующий курс лечения карбоплатином до нормализации лейкоцитов и тромбоцитов. В данном случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов – 2000 лейкоцитов/ ^мм3 , для тромбоцитов – 100000 тромбоцитов/ ^мм3 .

Гемолитически уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Карбоплатин следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое понижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и потребуется проведение диализа.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени.

Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае изменения функции почек или печени средней и тяжелой степени тяжести необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у тех пациентов, у которых под действием цисплатина возникла нефротоксичность. Хотя на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

Со стороны гепатобилиарной системы в целом незначительны и обратимы (могут повышаться уровни общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), в отдельных случаях, особенно в случае применения высоких доз карбоплатина, возможно возникновение острого фульминантного некроза клеток печени.

Веноокклюзионная болезнь печени.

Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые из которых завершились летально. Пациентов необходимо контролировать наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые не связаны с метастатическим поражением печени.

Синдром лизиса опухоли (СЛП). В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП ) у пациентов после применения карбоплатина по отдельности или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Пациентам с высокой пролиферативной скоростью опухоли, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим агентам следует тщательно контролировать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Неврологическая токсичность.

Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование и проверку слуха, прежде всего у пациентов, принимающих большие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления периферической неврологической токсичности как парестезия, снижение остеосухожильных рефлексов и ототоксичность, которые, как правило, легко выражены. Возникновение этих симптомов чаще более выражено у пациентов в возрасте от 65 лет или у тех, кто уже прошел курс лечения цисплатином, или другими медикаментами, оказывающими негативное влияние на слух. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут отмечаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата. Карбоплатин может вызывать нарушение зрения, слуха. Нарушения зрения, включая потерю зрения, наблюдаются при высокой дозировке карбоплатина. Зрение обычно восстанавливается после окончания лечения высокими дозами препарата в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим заболеванием, которое может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СЗЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

С появлением респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение карбоплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении карбоплатина в сочетании с 5-фторурацилом.

Аллергические реакции.

Больных с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе следует контролировать по поводу возникновения аллергических симптомов. Сообщалось о нечастых аллергических реакциях на карбоплатин, например, эритема, сыпь, повышение температуры без видимой причины или зуд. В течение нескольких минут после инъекции препарата могут возникать реакции анафилактического типа, отек Квинке и анафилактоидные реакции иногда со смертельным исходом, со следующими проявлениями: отек лица, диспноэ, тахикардия, низкое артериальное давление, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм. В случае реакции на карбоплатин, подобной анафилактической, следует немедленно остановить инфузию и назначить соответствующее симптоматическое лечение, включая антигистаминные препараты, адреналин и/или глюкокортикоиды. Дальнейшее применение карбоплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При применении всех соединений платины сообщалось о перекрестных реакциях, иногда с летальным исходом. Частота аллергических реакций может возрастать в связи с предварительным взаимодействием средств, содержащих соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после назначения карбоплатина.

Исследования по изучению комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у младших. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением функции иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может приводить к развитию тяжелых инфекций, иногда с летальным исходом. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины могут применяться, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата ввести в другую вену.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения для минимизации аддитивных нежелательных эффектов. Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту, премедикация антиэметиками может помочь снизить частоту и тяжесть вышеуказанных симптомов.

Женщинам и мужчинам при лечении карбоплатином следует использовать надежные средства контрацепции.

Карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo . Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовали, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

При приготовлении и введении карбоплатина нельзя использовать алюминиевые инструменты (см. раздел «Несовместимость»).

Беременность

Безопасность применения карбоплатина в период беременности не установлена. Исследования на животных показали развитие репродуктивной токсичности. В рамках эксперимента с крысами карбоплатин показал свое эмбриотическое и тератогенное действие, а исследования in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. Инъекции карбоплатина могут причинить вред плоду в случае их введения беременной женщине. Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. В случае применения этого препарата в период беременности или беременность наступает в период приема препарата, пациентке следует провести оценку потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в период лечения карбоплатином.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. При необходимости лечения в период кормления грудью следует прекратить. Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Во время лечения карбоплатином, а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и забеременевшим пациентам во время лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

У пациентов с противоопухолевой терапией может возникать гонадная супрессия, которая приводит к аменорее или азооспермии. Эти эффекты зависят от дозы и длительности терапии и могут быть необратимыми. Прогноз о тяжести нарушения тестикулярной функции или функции яичников осложняется при комбинации нескольких противоопухолевых препаратов, что затрудняет оценку действия каждого отдельного средства.

Карбоплатин является генотоксическим. Половозревающим мужчинам, которые проходят лечение карбоплатином, рекомендуется избегать зачатия в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после него и проконсультироваться по консервированию спермы до начала терапии, поскольку терапия с применением карбоплатина может вызвать необратимое бесплодие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Для внутривенного применения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.

Для взрослых пациентов, ранее не проходивших лечение, при условии нормальной функции почек (клиренс креатинина > 60 мл/мин), рекомендуется доза карбоплатина, составляющая 400 мг/м ² поверхности тела в виде разовой внутривенной дозы, вводимой методом коротких внутривенных инфузий. (от 15 до 60 минут). Курс следует повторять не ранее чем через 4 недели после предварительного введения и/или пока содержание нейтрофилов не составит 2× ¹⁰⁹ /л, а содержание тромбоцитов – 100× ¹⁰⁹ /л.

Больным с факторами риска (после проведения миелосупрессивной терапии и/или лучевой терапии), больным с тяжелым общим состоянием (общее состояние по оценке Зуброда (шкала ECOG) 2–4 или индекс Карновского менее 80) карбоплатин назначать в начальной дозе 300–32 м ² поверхности тела.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для коррекции дозы в последующих курсах лечения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет необходима корректировка дозы препарата в соответствии с общим состоянием в течение первого и последующих курсов лечения.

Терапию с применением карбоплатина следует прекратить при отсутствии ответа со стороны опухоли, при наличии прогрессирования заболевания и/или при возникновении непереносимых побочных эффектов.

Нарушение функции почек. Пациенты, имеющие показатели клиренса креатинина ниже 60 мл/мин, относятся к группе повышенного риска развития тяжелой миелосупрессии. При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии с показателями скорости клубочковой фильтрации.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при применении нижеследующих доз постоянной и составляет 25%:

Клиренс креатинина Начальная дозировка

41–59 мл/мин 250 мг/м ² поверхности тела

16–40 мл/мин 200 мг/м ² поверхности тела

Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с ограниченной почечной функцией.

При скорости клубочной фильтрации ≤ 20 мл/мин карбоплатин не использовать.

Комбинированное лечение. Оптимальное применение карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами требует корректировки доз в зависимости от режима и схемы лечения.

Определение дозы по формуле

Дозы карбоплатина также могут быть рассчитаны с помощью формулы Кальверта исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой (ППК).

Общая доза (мг) = желаемое значение ППК (мг/мл/мин) × (СКФ (мл/мин) + 25).

При использовании формулы Кальверта доза карбоплатина рассчитывается в миллиграммах, а не мг/м ² .

Формулу Кальверта не следует применять для пациентов, проходивших предварительное интенсивное лечение.*

* Пациенты считаются такими, если они проходили предварительную агрессивную терапию и применяли любые средства из следующих:

- митомицин С,

- нитрозомочевина,

- комбинированная терапия с применением доксорубицина/циклофосфамида/цисплатина,

- комбинированная терапия с применением 5 или более средств,

- радиотерапия ≥ 4550 советов, сфокусированная на поле 20×20 см или более одного поля терапии.

Нет достаточных данных о применении инъекций карбоплатина для пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин или менее, которые позволили бы давать рекомендации по лечению.

Все вышеперечисленные рекомендации по дозировке следует применять для начального курса лечения. Следующую дозировку следует корректировать в соответствии с переносимостью пациента и приемлемым уровнем миелосупрессии.

Инструкции для медицинского персонала

Карбоплатин следует вводить путем коротких внутривенных инфузий продолжительностью 15–60 минут после предварительного разведения 5% раствором глюкозы до концентрации Карбоплатина 0,4 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно. Если немедленное применение средства не предусмотрено, ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием несет пользователь.

Поскольку карбоплатин-виста не содержит антибактериальных консервантов, растворы для инфузий можно хранить при температуре 2–8 °C не более 24 часов. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, шприцы или катетеры, содержащие алюминий . Образование осадка может приводить к понижению противоопухолевой активности.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед использованием.

Набрать препарат из флакона можно только один раз.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Дети.

Безопасность и эффективность использования для детей и подростков не установлена.

На первом этапе исследования вводили карбоплатин в дозах до 1600 мг/м ² за один курс. При этой дозировке наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9–25 сутки (в среднем на 12–17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней).

Из негематологических побочных эффектов могут наблюдаться нарушения функции почек с 50% снижением показателя клубочковой фильтрации, нейропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелые инфекции. В большинстве случаев нарушение слуха является временным и обратимым.

Лечение передозировки: в случае необходимости врач назначает симптоматическую терапию. Эффективными мерами при гематологических побочных эффектах могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии (тромбоциты, кровь). Антидот к карбоплатину неизвестен.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

Очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до

Инфекции и инвазии:

Частые : инфекции *.

Частота неизвестна : пневмония.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы):

Нечасто:Развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развивавшийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) наблюдалось по окончании монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Очень частые : тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; Дозолимитирующим фактором в лечении карбоплатином являются ограниченные функции костного мозга. У пациентов с нарушенной функцией почек после предварительной лучевой терапии с плохим общим состоянием здоровья и возрастом от 65 лет миелосупрессия может протекать в более тяжелой и длительной форме. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе и в соответствии с показаниями для применения (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, обратимо и некумулятивно.

При применении максимальных переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии около 25% пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения – менее 50000/мм ³ . Минимальное значение достигается, как правило, на 14–21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. Приблизительно у 14% пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм ³ , нормализация показателей начинается со дня достижения минимального значения (на 14–28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии. Приблизительно у 18% пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов 3. У 15% пациентов с нормальными начальными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина – менее 8 г/дл. Анемия часто развивается и может протекать кумулятивно.

Часто:Геморрагия*, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием (

Частота неизвестна : нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны иммунной системы:

Частые:Реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, кожная сыпь, лихорадка без известной причины, лихорадка. Анафилактоидные реакции, редко приводящие к летальному исходу, могут произойти в минуты после инъекции препарата со следующими проявлениями: бронхоспазм, крапивница, эритема и отек лица, одышка, тахикардия, низкое артериальное давление, головокружение, свистящее дыхание, анафил см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о перекрестных реакциях со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

Со стороны метаболизма:

Очень часто : после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия и кальция), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Из них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии.

Жидкие : анорексия, гипонатриемия.

Частота неизвестна : обезвоживание, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы:

Часто:Периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, дисгевзия.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов от 65 лет или после предварительного лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, являющиеся еще до начала лечения карбоплатином, вызванные прежде всего предварительной терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.

В некоторых случаях сообщалось о симптомах со стороны ЦНС, которые, однако, часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов.

У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например нарушения зрения, изменения вкуса).

Частота неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Очень редки : инсульт головного мозга*.

Частота неизвестна : синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, возможные галлюцинации, тревожность и ужасы (ужасные сновидения).

Со стороны органов зрения:

Часто:Временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. Неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и органов равновесия:

Очень часто : на основании аудиометрических исследований у 15% пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000–8000 Гц).

Часто : клиническая ототокстичность. Только у 1% пациентов имели место клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах. У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться.

Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.

Со стороны сердца:

Часто : сердечно-сосудистые заболевания*.

Очень редки : сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярных заболеваниях (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии.

Со стороны сосудистой системы:

Частота неизвестна: эмболия*, гипертония, гипотония.

Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения :

Часто:Фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые : рвота, тошнота, боль в животе; примерно у 15% пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65% пациентов сообщили о рвоте, у трети из них была сильная рвота. Тошнота и рвота возникали в основном через 6–12 часов после введения карбоплатина. Указанные симптомы обычно проходят в течение 24 ч после введения карбоплатина или ослабляются при применении противорвотных препаратов. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, которая не подвергалась медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно с применением цисплатина, рвота возникает чаще.

17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто : диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление пищевода.

Частота неизвестна : стоматит, панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков:

Часто:Алопеция, кожные заболевания.

Частота неизвестна : крапивница, эритема, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто:Заболевания опорно-двигательного аппарата.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень часто : сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получающими лечение с применением карбоплатина. Щелочная фосфатаза повышается чаще (у 24% пациентов), чем сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (у 15% пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратными.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и которым производили автогенную трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени.

Частота неизвестна : тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени) возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем рекомендуется.

Со стороны почек и мочеполовой системы :

Часто:У 27% пациентов может наблюдаться нарушение функции почек с клиренсом креатинина.

Неизвестно, можно ли компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае изменения функции почек средней (клиренс креатинина 41–59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 21–40 мл/мин) степени необходимо снизить дозу или прекратить прием средства.

Часто: урогенитальные нарушения.

Нечасто : в целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, как, например, введение больших объемов жидкости или форсированного диуреза.

Может наблюдаться повышение уровня мочевины в крови (5% пациентов) и уровня азота мочевины крови или креатинина сыворотки крови (6% пациентов). Однако эти симптомы, как правило, легкие и обратные.

Со стороны репродуктивной системы :

Частота неизвестна: аменорея, азооспермия.

Реакции в месте введения и общие нарушения:

Часто:Астения.

Частота неизвестна: лихорадка и озноб без признаков инфекции, боль, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание. Некроз в результате экстравазации.

Лабораторные показатели:

Очень часто: снижение почечного клиренса креатинина, снижение клиренса креатинина, повышение мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы, повышение аспартатаминотрансферазы, отклонение показателей функции печени, электролитные расстройства (снижение уровней калия, кальция, магния, натрия). Большинство таких нарушений проходит спонтанно в период проведения курса терапии.

Часто : повышение билирубина в крови, повышение креатинина и уровня мочевины в крови.

* Приводит к летальному исходу в.

Другие побочные реакции

Были сообщения о вторичных острых злокачественных опухолях после цитостатической комбинированной терапии. Наблюдались случаи алопеции, лихорадки и озноба, мукозита, астении, общего недомогания, а также дисгевзии. В отдельных случаях зафиксирован гемолитически-уремический синдром. Имеются сообщения о единичных случаях сердечно-сосудистых осложнений (сердечная недостаточность, эмболия), а также единичные случаи инсультов.

Были зарегистрированы случаи гипертонии.

1,5 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения 5% раствором глюкозы раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C или при комнатной температуре (15–25 °C). С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно. Если раствор для инфузий не вводить сразу, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях.

При контакте карбоплатина с алюминием может выпадать чёрный осадок. Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части или через иглы, шприцы или катетеры, содержащие алюминий. Образование осадка может приводить к понижению противоопухолевой активности.

Не смешивать в одной емкости с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл или по 15 мл, или по 45 мл или по 60 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.