Упаковка / 100 шт.
623.00 грн.пластина / 10 шт.
62.30 грн.Торговое название | Вальпроком |
Действующие вещества | Натрия вальпроат |
Количество действующего вещества: | 300 мг |
Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
Количество в упаковке: | 100 таблеток (10 блистеров по 10 шт.) |
Первичная упаковка: | блистер |
Способ применения: | Оральные |
Взаимодействие с едой: | Во время |
Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Отечественный |
Происхождение: | Химический |
Рыночный статус: | Брендированный дженерик |
Производитель: | ФАРМА СТАРТ ООО |
Страна производства: | Украина |
Заявитель: | Acino |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС N Препараты для лечения заболеваний нервной системы N03 Противоэпилептические средства N03A Противоэпилептические средства N03AG Производные жирных кислот N03AG01 Кислота вальпроевая |
Фармакодинамика. противосудорожный препарат пролонгированного действия. ингибирует гамк-трансферазу, тормозит биотрансформацию гамк (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в цнс. стимулирует центральные гамк-ергические процессы (в том числе тормозные стресс-лимитирующие), уменьшает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, уменьшает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективный при психомоторных приступах.
Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал разные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата тоже может отмечаться при разных типах эпилепсии.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не особо выраженный и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные необходимо учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки во время применения вальпроата натрия у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание. Биодоступность препарата — около 100%.
Препарат Вальпроком Хроно присутствует в крови в виде вальпроевой кислоты.
Препарат Вальпроком Хроно немедленно всасывается в ЖКТ. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая претерпевает быстрый обмен.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л часть ее свободной фракции преимущественно составляет 6–15%.
Уровень вальпроевой кислоты в СМЖ подобный концентрации ее несвязанного вещества в плазме крови (приблизительно 10%).
Вальпроевая кислота выводится во время диализа, но объем выведенной фракции значительно уменьшается в результате ее связывания с альбумином (примерно 10%).
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при его концентрации в плазме крови 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день терапии, в некоторых случаях — через более длительный период. В случае удерживания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90—95% связывается с белками плазмы крови, главным образом альбумином. Препарат проникает сквозь ГЭБ, плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком Хроно женщинами, кормящими грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).
Метаболизм. Метаболизм препарата Вальпроком Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Эта особенность указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома P450.
Выведение. На протяжении длительного времени средний T½ вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может варьировать от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования 2 раза в сутки.
У доношенных младенцев T½ составляет 20–30 ч. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, в меру того, как младенец растет.
Вальпроевая кислота выделяется преимущественно почками.
Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть определяется в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью. Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, являющееся последствием этого, и соответственно снижать дозу.
У пациентов пожилого возраста. Выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они оказались незначительными.
Таким образом, для подбора дозы решающим был клинический ответ пациента (контроль приступов).
Основным показанием к применению препарата вальпроком хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании имеется терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Вальпроком хроно — это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющая снизить максимальную и обеспечивающая более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток. препарат принимать внутрь, желательно во время еды. суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема. однократное применение возможно в случае хорошо контролированной эпилепсии. таблетку глотать целой, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. из-за процесса продолжительного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в жкт, она выводится в процессе испражнения после высвобождения действующего вещества.
Эпилепсия
Обычная доза. Суточную дозу определяют соответственно возрасту и массе тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широкий. Оптимальную дозу устанавливают в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.
Терапевтическим считается диапазон концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Монотерапия первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. Препарат следует принимать в начале приема пищи.
Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
Если возможно, терапию препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно.
Начальная суточная доза вальпроата составляет 10–15 мг/кг, затем дозу следует постепенно увеличивать до достижения оптимальной дозы.
Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
Для пациентов, принимающих другие противосудорожные препараты, лечение препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно, чтобы достичь клинически эффективной дозы примерно в течение 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозы препаратов, принимаемых одновременно.
Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуты такие дозы: 15 мг/кг/сут у пожилых пациентов, 20 мг/кг/сут у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сут у детей и младенцев.
Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы 25 мг/кг у пожилых пациентов, 30 мг/кг у взрослых и подростков и 25 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, редко являются необходимыми.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы.
Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделить ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические обследования и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости применения комбинации препарата Вальпроком Хроно с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить в схему лечения постепенно.
Применение препарата Вальпроком Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг. Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком Хроно на другие противоэпилептические средства.
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат Вальпроком Хроно, то его необходимо применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу постепенно уменьшать в течение 2–8 нед до полной отмены.
Эпизоды мании у пациентов с биполярным расстройством. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая получить желаемый клинический эффект.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.
Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут.
Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах — 1000–2000 мг/сут.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроком 500 Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов отвечает наименьшей эффективной дозе, позволяющей нужным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Терапию препаратом необходимо начинать и проводить под наблюдением специалиста с опытом лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроком Хроно назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять по крайней мере на два приема.
Вальпроком 300 Хроно:. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата для лечения маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.
Вальпроком 500 Хроно. Препарат назначают детям с массой тела 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала лечения следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.
Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или другим компонентам лекарственного средства в анамнезе. острый гепатит. хронический гепатит. случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. печеночная порфирия. комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. взаимодействия). вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванные мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма (polg), например с синдромом альперса — гуттенлохера, детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с polg, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. особые указания).
Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/100, 1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (≥1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по существующим данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Применение в период беременности и кормления грудью)
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея и другие диспептические нарушения чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно снизить, если повышать дозу препарата Вальпроком Хроно очень медленно, принимать таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (Хроно) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Нечасто — случаи развития панкреатита, при которых требуется ранняя отмена препарата.
Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).
Гепатобилиарные расстройства: часто — нарушение функции печени (транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и уровня билирубина в плазме крови) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальными последствиями. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, обычно являющееся транзиторным.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Психические расстройства: очень часто — спутанность сознания, агрессия*, раздражительность, нарушение внимания*, галлюцинации, возбудимость*; редко — аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в учебе*.
*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор*, судороги*, ухудшение памяти, головокружение (в случае в/в инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут); нечасто — парестезия, атаксия, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть временным, может понадобиться снижение дозы), изолированный обратимый паркинсонизм, изолированные ступорные состояния, летаргия, иногда приводящая к транзиторной коме (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, заканчивающихся после отмены или снижения дозы препарата. Такие случаи чаще возникают при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата. Редко — описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и являются обратимыми, исчезающими после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; очень редко — спутанность сознания.
Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.
Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). Также были сообщения о случаях обратимого синдрома Паркинсона, которые отмечали редко.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто — глухота (иногда необратимая); частота неизвестна — шум/звон в ушах.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, тромбоцитопения (как правило, бессимптомная, при которой при возможности показано снижение дозы препарата с учетом уровня тромбоцитов и степени контроля заболевания, что обычно способствует исчезновению тромбоцитопении); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия; агранулоцитоз.
Сообщалось о случаях снижения уровня фибриногена или увеличения длительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Существует информация о нарушениях со стороны оседания крови, соответствовавших болезни Виллебранда I типа.
Необходимо провести анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, определением времени кровотечения и проведением тестов на оседание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также, если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.
Со стороны сосудов: часто — кровотечение; нечасто — васкулит.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — почечная недостаточность, поражение почек; редко — энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не выяснен.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — реакции гиперчувствительности, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и сиситемной симптоматикой).
Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, находящихся на долгосрочной терапии с применением вальпроата; редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — повышение аппетита и увеличение массы тела (у 5–10% пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), массу тела необходимо контролировать; гипонатриемия. Редко — изолированная и умеренно выраженная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дополнительное исследование (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Репродуктивные нарушения: часто — дисменорея, нарушения менструального цикла; нечасто — аменорея; редко — риск возникновения поликистозного синдрома яичников, бесплодие у мужчин; очень редко — гинекомастия.
Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом, и перинатальные расстройства. Нарушения интеллектуального развития после внутриутробного влияния вальпроата (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.
Результаты исследований: редко — снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения). На фоне применения препарата Вальпроком Хроно число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000–30 000/мм3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов до и через 3 и 6 мес после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут. Редко — дефициты биотина/ферментативной активности биотинидазы.
Тератогенный риск (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов или возникновением более тяжелых приступов либо развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. прежде всего, это может отмечаться при изменениях в схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами и может быть связано с фармакокинетическим взаимодействием, токсичностью или передозировкой.
Вальпроат натрия, являющийся одним из действующих веществ препарата Вальпроком Хроно, в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).
Дети женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушения развития у младенцев, которые подвергались внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, принимающая препарат Вальпроком Хроно, планирует беременность или уже забеременела. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть проинформированы о риске, связанном с применением препарата Вальпроком Хроно во время беременности (см. Применение во время беременности и кормления грудью).
В частности, врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:
По возможности, необходимо предпринять все меры относительно замены препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Применение во время беременности и кормления грудью).
Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки.
Тяжелое поражение печени
Условия возникновения. Существуют единичные сообщения о тяжелых или иногда и летальных поражениях печени. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, который постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени определялось в течение первых 6 мес лечения, обычно на протяжении 2–12 нед, и наиболее часто — в комплексной противоэпилептической терапии.
Рекомендуется проинформировать пациента (если ребенок — то его родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, свидетельствующие о гепатотоксичности:
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а потом выполнять регулярно в течение первых 6 мес лечения. Во время терапии необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени (уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертываемость крови (протромбиновое время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилазы в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при комбинированной терапии с другими противоэпилептическими средствами.
В качестве меры предосторожности, а также при одновременном применении следует прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Редко отмечались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Панкреатит чаще всего возникает у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга, или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровней трансаминаз немедленно отменить препарат и прибегнуть к альтернативным терапевтическим мероприятиям.
Пациент и/или его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применение препарата Вальпроком Хроно следует немедленно прекратить.
В качестве меры предосторожности, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком Хроно необходимо применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и рисков поражения печени или развития панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию об ацетилсалициловой кислоте/салицилатах при синдроме Рея).
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и пищеварительного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода у младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения препаратом Вальпроком Хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.
Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее повышении соответственно снижать дозу препарата.
Вальпроат натрия повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения вальпроата натрия таким пациентам следует избегать. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или комой. Хотя в процессе лечения вальпроатами исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения препарата Вальпроком Хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Перед началом лечения пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела, что может быть фактором риска развития синдрома поликистоза яичников у женщин. Поэтому массу тела пациентов следует тщательно мониторить, необходимо принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Нарушение интеллектуального развития (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, подвергавшиеся влиянию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.
Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям.
Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения неизвестен, а доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при приеме препарата Вальпроком Хроно. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, суицидальных мыслей или поведения. Пациентов (и людей, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы тип II следует оповестить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Вальпроком Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеваниями. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG.
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и летальных исходах из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со случаями, ассоциированными с POLG нарушениями, в семейном анамнезе или симптомами, указывающими на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатией невыясненного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептическим статусом, отставанием в развитии, регрессией психомоторных функций, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Исследования на наличие мутаций POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат натрия выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.
Алкоголь. Во время лечения препаратом Вальпроком Хроно противопоказано употребление алкоголя.
Применение в период беременности и кормления грудью. Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности, необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, которая содержит вальпроат, ассоциирована с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом, в 3–4 раза выше, чем в общей популяции (примерно 3%).
Врожденные пороки развития. Сообщалось, что в метаанализе, в который включили исследования-реестры и когортные исследования, показано, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития является выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить граничные значения дозы, ниже которых риск отсутствует, не удается. Доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития.
Наиболее часто встречаются пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (приблизительно 2–3%): миеломенингоцеле, расщепление позвоночника, которые можно диагностировать в пренатальном периоде; дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца и органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.
Необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения нервной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. Важнейшими факторами риска возникновения побочных врожденных пороков развития был прием вальпроатов в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.
Нарушение развития. Известно, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основе доступных данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что приблизительно в 30–40% случаев определялись задержки их развития, такие как задержка развития речи и походки, снижение интеллектуальных функций, недостаточные разговорные навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти.
Существуют данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (до 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, на которых воздействовали другие противоэпилептические средства.
Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данных относительно долгосрочных последствий недостаточно. Существующие данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина планирует беременность. Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. По возможности нужно принять все меры для замены препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением. Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения при эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеперечисленное.
Если нельзя избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и оказывать предпочтение формам пролонгированного действия, а если это невозможно, то разделить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови.
Употребление добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако существующие данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки у плода или других пороков развития.
Во время беременности, если продолжается лечение вальпроатами, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и по возможности избегать доз, превышающих 1000 мг/сут. У матери перед родами и у новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальный период. У новорожденных, матери которых в период беременности принимали вальпроаты, возможно возникновение геморрагического синдрома. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афиброгенемии, что может привести к летальным последствиям. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушения сосательного рефлекса).
Период кормления грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Вальпроком Хроно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию с бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома p450 (cyp 2c9 и cyp 3a). поэтому метаболические эффекты, которые можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано либо вообще противопоказано в зависимости от возможного риска.
Большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), ингибиторы МАО, бензодиазепины, нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол. В связи с этим необходимы клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии.
Противопоказанные комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ):
Комбинации, которые не рекомендуются
С ламотриджином — натрия вальпроат замедляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний T½ ламотриджина.
Это взаимодействие может привести к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций.
Сообщалось о нескольких серьезных кожных реакциях, которые развивались на протяжении первых 6 нед комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда — только после соответствующего лечения.
Поэтому рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, а также, при необходимости, коррекцию дозы (снижать дозы ламотриджина).
С карбапенемовыми средствами (панипенем, меропенем, имипенем) — сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемовыми средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение 2 сут уменьшаются на 60–100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации препарата одновременного применения карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать. Если лечения этими антибиотиками невозможно избежать, то должен осуществляться тщательный мониторинг уровня натрия вальпроата в крови.
Комбинации, требующие особой осторожности при применении
С азтреонамом — риск появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.
С фенитоином (и по экстраполяции — с фосфенитоином) — изменяется общая концентрация фенитоина в плазме крови; возникает риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования.
С карбамазепином — наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появление симптомов его передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При сочетанном применении препарата Вальпроком Хроно с карбамазепином рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации обоих препаратов в плазме крови и коррекция их дозирования.
С фенобарбиталом, примидоном — препараты ускоряют выведение препарата Вальпроком Хроно из организма и таким образом снижают его эффективность. Кроме того, происходит повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки (седативный эффект), обычно у детей. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента на протяжении первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала или примидона с появлением симптомов седации, а также определение уровней обоих противоэпилептических препаратов в крови.
С топираматом или ацетазоламидом — риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты, принимаемой в комбинации с топираматом или ацетазоламидом. Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, указывающих на возникновение этих явлений.
С фелбаматом — снижается показатель выведения вальпроевой кислоты на 22–50%, и поэтому происходит повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риск передозировки. Вальпроевая кислота может уменьшить средний показатель выведения фелбамата почти на 16%. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации фелбамата в плазме крови и, возможно, коррекция дозировки препарата Вальпроком Хроно во время лечения фелбаматом и после его отмены.
С рифампицином — может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может понадобиться коррекция дозы вальпроата.
С зидовудином — применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического влияния зидовудина.
С руфинамидом — вальпроевая кислота может провоцировать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения у детей, поскольку этот эффект более выраженный в этой популяции пациентов.
С кветиапином — одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышает концентрации вальпроата в плазме крови.
Одновременное применение с колестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С нимодипином (перорально и по экстраполяции — парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).
Другие виды взаимодействий
С циметидином, эритромицином, изониазидом — повышение плазменных уровней вальпроата как результат замедления печеночного метаболизма при одновременном применении с циметидином, эритромицином и изониазидом.
Следует избегать одновременного применения препарата Вальпроком Хроно и салицилатов, учитывая, что эти препараты метаболизируются таким же путем, при этом происходит вытеснение вальпроевой кислоты из связи с белками и возможно усиление его действия.
С литием — натрия вальпроат не влияет на уровни лития в плазме крови.
С пероральными контрацептивами — вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстрогенов-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции. По этой же причине он не снижает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К. Однако на фоне применения препарата Вальпроком Хроно с антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой может привести к усилению тенденции к кровотечению. Например, при применении препарата Вальпроком Хроно может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому на протяжении лечения антагонистами витамина К следует осуществлять усиленный мониторинг уровней протромбина.
Одновременное применение вальпроата с оланзапином может повышать риск развития нейтропении, тремора, сухости во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения речи и сонливость.
Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут повышать гепатотоксичность вальпроевой кислоты.
Рекомендуется с осторожностью применять натрия вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими средствами, чьи фармакодинамические и фармакокинетические свойства могут быть недостаточно определены.
Симптомы. при плазменных концентрациях выше в 5–6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.
При значительной передозировке может возникнуть кома, поверхностная или глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга, циркуляторный коллапс/шок.
Однако симптомы могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.
Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипонатриемии при передозировке.
Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое: промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10–12 ч, обеспечение осмотического диуреза, мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки вальпроатов с летальным исходом.
В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c. не охлаждать и не замораживать!
Описание препарата Вальпроком Хроно табл. п/о 300мг №100 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Полными аналогами Вальпроком Хроно табл. п/о 300мг №100 являются:
Упаковка / 100 шт.
623.00 грн.Действующие вещества: вальпроат натрия / вальпроевая кислота;
1 таблетка Вальпроком 300 Хроно содержит вальпроата натрия 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);
Вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный, покрытие для нанесения оболочки (гипромеллоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с фаской, с насечкой с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.
Код АТХ N03A G01.
Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Ингибирует гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) -трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в центральной нервной системе. Стимулирует центральные ГАМК-эргические процессы (в т. ч. Тормозные стресс-лимитирующие), понижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, снижает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективен при психомоторных припадках.
Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептическое эффект препарату также может наблюдаться при различных типах эпилепсии.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.
Всасывания.
Биодоступность - около 100%.
Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно имеющийся в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.
Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение.
Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью претерпевает быстрого обмена.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и дозозависимым и насыщаемая. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6-15%.
Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобный концентрации несвязанной вещества, его в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%).
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при концентрации в плазме крови от 40 до 100 мг/л (278-694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком 300 Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3-4-й день терапии, в некоторых случаях - через длительный период времени. В случае сохранения общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90-95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, через плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком 300 Хроно женщинами, которые кормят грудью, вальпроевая кислота выводится в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови).
Метаболизм.
Метаболизм препарата Вальпроком 300 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями является конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградации других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболической системы цитохрома Р450
Вывод.
В течение длительного лечения период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки.
У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками.
Небольшая фракция остается неизменной, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью.
Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, что является следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу.
У пациентов пожилого возраста.
Были обнаружены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными.
Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).
Основным показанием к применению препарата Вальпроком 300 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.
Также в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.
Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. Раздел «Особенности применения»).
Противопоказаны комбинации.
Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.
Нерекомендованных комбинации.
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения.
Комбинации, которые требуют особых мер предосторожности при применении.
Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты усиления ее печеночного метаболизма карбамазепина. Показан клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбамат.Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы вальпроата.
Нимодипин (перорально и парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.
Фенобарбитал и примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол.Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировки дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамиду, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Увеличение энцефалопатии и увеличение риска развития гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо делать общий анализ крови на наличие анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействия.
ПероральныеКонтрацептивы. Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимых. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. Раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия Программы предотвращения беременности.
Врач, назначающий препарат, должен:
Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не было получено отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно не зависимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или две взаимодополняющие методы контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение рекомендаций врача. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, есть вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки.
Специалист должен обсуждать форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодного пересмотра лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должно быть надлежащим образом заполненная и подписанная врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или его законным представителем).
Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка и принять сознательное решение по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Провизор должен убедиться, что при каждом отпуска препарату пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию. В случае запланированной или подозреваемой беременности пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежать применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы, содержащие предостережение о тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) препарату, инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяют вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или его законным представителем).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к оборотного усиление частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. Раздел «Побочные реакции»).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться через фармакокинетическое взаимодействие (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.
Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его можно комбинировать с другими лекарственными средствами, испытывают такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрию, вальпромид).
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и / или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и продолжает постепенно снижаться с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалась в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Выше «Условия возникновения»):
Пациента (или его родных, если пациент - ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Обнаружения. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровне протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Вальпроком 300 Хроно. При одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно сделать лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста.
Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга и у тех, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами.
Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск летальных исходов значительно возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и / или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита, а для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и применять альтернативную терапию.
Детям до 3 лет препарат Вальпроком 300 Хроно следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.
Рекомендуется делать анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.
Этот лекарственный препарат противопоказан к применению у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. Раздел «Противопоказания»).
У детей, в анамнезе которых печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо сделать анализы и оценки метаболических показателей и особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза / риск.
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для возведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижение минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Побочные реакции»).
Карбапенемы. Одновременное применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или усиливать клинические симптомы имеющихся митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса - Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или затруднена мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практики диагностической оценки таких нарушений (см. Раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемамы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
1 таблетка этого лекарственного средства содержит 47 мг натрия. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгой диеты с низким содержанием натрия.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Вальпроат противопоказан (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):
Врожденные пороки развития.
Сообщалось, что при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показал, что в 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал (ДИ): 8,16-13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития.
Чаще всего встречаются недостатки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (примерно 2-3%), дисморфии лицо, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек, мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Нарушения развития.
Известно, что внутриутробное воздействие препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Есть данные, что коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств.
Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.
Некоторые данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Женщины репродуктивного возраста. Препарат Вальпроком 300 Хроно не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Вальпроком 300 Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований «Программы предотвращения беременности» (см. Раздел «Особенности применения»), в частности:
У женщин репродуктивного возраста необходимо повторно оценивать соотношение польза / риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).
Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить. По возможности нужно принять все меры по замене препарата для женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и к прекращению применения методов контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможно, женщина должна получить дополнительные консультации по риска применения вальпроата для нерожденного ребенка и принять сознательное решение по планированию семьи.
Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития вследствие действия вальпроата.
Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины сопровождаются особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемое по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Перед Родами. Перед родами у женщины следует оценить показатели свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ).
Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные показатели гемостаза у матери не дают основания исключить нарушения гемостаза в ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосание).
Контроль состояния новорожденных / детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует тщательно контролировать показатели нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормления грудью. Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Вальпроком 300 Хроно, следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, фертильная дисфункция была обратимой и исчезала после прекращения лечения.
Препарат Вальпроком 300 Хроно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожного политерапии или при применении в комбинации с бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроком 300 Хроно - это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет уменьшить максимальную и обеспечивает более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме в течение суток. Препарат принимают внутрь желательно во время приема пищи. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Однократное применение возможно в случае хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Через процесс удлиненного высвобождение препарата и тип вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества.
Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста.
Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.
Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимых. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями «Программы предотвращения беременности» (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Эпилепсия.
Обычная доза. Суточную дозу препарата и продолжительность лечения определяет врач в зависимости от возраста и массы тела пациента, учитывая широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.
Оптимальная доза Вальпроком Хроно устанавливается на основании клинического ответа. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, например, в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля над припадками или есть угроза развития побочных эффектов.
Пероральная монотерапия первой линии.
Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением позволяет применять препарат Вальпроком 300 Хроно в однократной дозе.
Средняя суточная доза препарату, которую желательно принимать в начале приема пищи, чаще всего составляет:
Если возможно, препарат Вальпроком 300 Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза вальпроата составляет 10-15 мг/кг, затем дозу следует постепенно увеличивать до достижения оптимальной дозы.
Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
Может быть инициировано фазу наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз 15 мг/кг / сут у пожилых пациентов, 20 мг/кг / сут у взрослых и подростков и 25 мг/кг / сут у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы более 25 мг/кг у пожилых пациентов, более 30 мг/кг у взрослых и подростков и более 35 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, является редко необходимыми. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать дальше. Суточные дозы 50 мг/кг желательно разделить на 3 приема в сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения»).
Применение препарата Вальпроком 300 Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами.
При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроата натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг/кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом.
Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком 300 Хроно на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком 300 Хроно.
Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата Вальпроком 300 Хроно качестве монотерапии должен быть постепенным, так же, как и инициирования применения препарата Вальпроком 300 Хроно качестве монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом Вальпроком 300 Хронодозу других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения.
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.
Рекомендованная начальная доза - 20 мг/кг / сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая позволяет достичь желаемого клинического эффекта.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.
Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуальной клинической ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг в сутки.
Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах - 1000-2000 мг в сутки.
Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами.
Доза препарата, применяемого для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины.
Терапию вальпроатом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения эпилепсии. Терапию следует начинать только в случае, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Во время каждого нового визита пациенту к врачу необходимо проводить тщательную переоценку соотношения польза / риск лечения вальпроатом в рамках регулярного контроля терапии. Терапию вальпроатом желательно назначать в виде монотерапии и в самой эффективной дозе, желательно в лекарственной форме удлиненного высвобождения, чтобы избежать высоких максимальных концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделить как минимум на два приема.
Дети.
У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Вальпроком 300 Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.
При значительной передозировке может возникнуть кома поверхностная или глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексия, миоз, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга, миокардиальная депрессия, приводит к гипотензии, циркуляторный коллапс / шок.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.
Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.
Наличие натрия в составе препарату может привести к гипернатриемии при передозировке.
Неотложная помощь в условиях стационара должен включать промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 часов, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.
Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (≥ 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто: анемия, тромбоцитопения.
Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, не имели никаких клинических последствий.
У пациентов с асимптомного тромбоцитопенией снижение дозы лекарственного средства, если возможно с учетом уровня тромбоцитов и контролем заболевания, обычно устраняет тромбоцитопения.
Нечасто: панцитопения, лейкопения.
Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Результаты исследований.
Редко: снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства ** (иногда необратимые), ступор *, сонливость, судороги *, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.
Нечасто: кома *, энцефалопатия *, летаргия * оборотный синдром паркинсонизма **, атаксия, парестезии.
Редко: оборотная деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
* Сообщалось о случаях ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.
** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализаций них обследований.
Со стороны органов слуха и ушного канала.
Часто: глухота.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто: плевральный выпот.
Желудочно-кишечные расстройства.
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без отмены препарата.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевых путей.
Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициального нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто: транзиторная и / или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.
Эндокринные расстройства.
Нечасто: синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и / или увеличение уровней андрогенных гормонов).
Редко: гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Метаболические и алиментарные расстройства.
Часто: увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.
Часто: гипонатриемия.
Редко гипераммониемия * (см. Раздел «Особенности применения»), ожирение.
* Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).
Редко: миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов.
Часто: кровотечение (см. Раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства.
Нечасто: нетяжкие периферические отеки, гипотермия.
Гепатобилиарной системы.
Часто: поражения печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто: дисменорея.
Нечасто аменорея.
Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.
Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм воздействия вальпроата влияет на метаболизм костной ткани не определен.
Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики.
Часто: спутанность сознания, галлюцинации агрессия * возбуждения *, нарушение внимания *.
Редко: патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.
* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза / риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.
3 года. Не применять лекарственное средство после окончания срока годности.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. НЕ охлаждаем но не замораживать!
По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 10 блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
ООО «Фарма Старт».
Адрес
Украина, 03124, г. Киев, бул. Вацлава Гавела, 8.
В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «Асино УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124 тел/ факс: +38 044 281 2333.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}